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CXC趋化因子配体16及冠心病关系探究进展在冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机制学说中,除了已被人们接受的脂质浸润学说和损伤反应学说外,炎症反应的作用也逐渐被人们所认识。炎症反应贯穿于粥样硬化斑块的形成、演变以及破裂的整个病理过程。炎症细胞与血管内环境中的细胞、细胞因子、炎症介质等的相互作用极其复杂,而趋化因子则是联系炎症与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)发生的枢纽。CXC趋化因子配体16(CXCL16/SR-PSOX)是一种具有结合磷脂酰丝氨酸和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)作用的趋化因子,同时也是清道夫受体家族成员之一。近年来,国内外学者在其与冠心病关系方面研究甚多,争议也较多,现就其目前的研究进展作一综述。1CXCL16概述血管壁上的几乎所有细胞如平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞都有表达CXCL16,尤其是在已存在AS斑块内膜上的脂质负荷的巨噬细胞中表达极为丰富[1]。CXC趋化因子受体6(CXCR6)是其唯一受体,主要在CD4�+T细胞、CD8�13 +T细胞、B细胞、NKT细胞、树突状细胞中表达[2]。CXCL16在人体内有两种存在形式,即跨膜结合型和分泌型。不同形式的CXCL16生物学作用不同而又相互关联:以分泌型存在时,主要作为CD8�+T细胞的趋化诱导剂;以跨膜结合型存在时,通过它的趋化因子活性区参与活化T淋巴细胞与血管内皮细胞之间的识别和粘附,促进大量的特异性炎症细胞浸润。金属蛋白水解酶10(adisintegrinandmetalloprotease10,ADAM-10)是两种形式转化的关键因素,跨膜结合型CXCL16被ADAM-10水解后脱落形成分泌型CXCL16,分布于外周血中。而作为清道夫受体,发挥着从血管壁清除ox-LDL等有害物质的作用。CXCL16作为一种具有多种功能的蛋白,其在冠心病炎症反应中具有不可忽视的地位。2在AS中所起作用2.1促进血管细胞增殖及细胞间黏附13 血管细胞的增殖及细胞间黏附贯穿于AS斑块形成及进展过程中。Chandrasekar等将分泌型CXCL16加入细胞培养基后提示有刺激平滑肌细胞增殖的作用,这些作用的发挥有赖于PI3K等信号转导通路的激活[3]。在内皮细胞,CXCL16可以剂量依赖的方式刺激人脐静脉内皮细胞的增殖,此种增殖作用被丝裂素活化蛋白激酶的抑制剂PD98059所抑制,表明丝裂素活化蛋白激酶可能在CXCL16促进内皮细胞增殖的信号转导方面起到重要作用[4]。平滑肌细胞及内皮细胞的增殖在AS斑块的稳定性上起到关键作用,抑制其增殖或促进其凋亡可以减少斑块中胶原骨架结构,使得内皮下组织在血流中暴露增多,从而降低了斑块的稳定性,成为“易损斑块”[5]。从这个意义上来说,CXCL16在阻止“易损斑块”的形成上具有一定的作用,但由于目前的研究主要基于体外细胞培养的水平,仍需要更多体内的实验研究来证实。2.2刺激血管的生成AS斑块内的大量的巨噬细胞、T淋巴细胞均能刺激血管的生成。这些内膜的新生血管近端既有炎性细胞的渗出,又有黏附分子的表达,这意味着这些新生血管既可能是炎性细胞渗入病灶的通路,又可能刺激新生血管的生成,并由此激发了正反馈机制,促进斑块的发生、发展,甚至诱发斑块出血和破裂,导致ACS的发生。在这一系列的连锁反应中,斑块内的新生血管起着关键性的作用,Zhuge等[6]研究发现CXCL16可显著诱导血管生成,可能作为一个新的血管源性因子而存在。2.3作为清道夫受体所发挥作用ox-LDL及其脂质成分激活内皮细胞是引起AS病理变化的关键环节。表达于巨噬细胞、平滑肌细胞及内皮细胞等,对ox-LDL有较强的结合和内吞能力,由于这种吞噬不受胞内胆固醇水平的负反馈调节,不断吞噬ox-LDL的巨噬细胞形成泡沫细胞,造成脂质在血管壁堆积,成为As的重要病理基础。Wuttge等[7]应用实时定量PCR检测出人颈动脉动脉粥样硬化斑块中CXCL1613 mRNA有显著表达,免疫组化染色提示斑块内巨噬细胞及T细胞富集区高表达CXCL16及其受体CXCR6。Lundberg等[8]分别对387名心肌梗死患者和468名实施经皮冠状动脉成形术及支架置入术的患者进行基因多态性研究发现:CXCL16基因多态性与冠状动脉狭窄严重程度相关。Aslanian等[9]应用双重标记免疫组化研究发现在LDL受体缺陷小鼠,CXCL-16基因的缺陷并没有减轻AS,反而伴有AS的加重,尽管巨噬细胞积聚ox-LDL的能力有所减低。因此提出CXCL16可能具有保护性作用。2.4与其他炎症因子的相互作用2.4.1INF-γWagsater等[10]观察比较了干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种细胞因子对体外培养的人平滑肌细胞表达CXCL16的影响,研究结果发现INF-γ是其中最强的调控因子,对跨膜结合型和分泌型CXCL16均有上调作用,并能增加平滑肌细胞对ox-LDL的摄取。有趣的是体外观察发现人外周血单核细胞经INF-γ处理后对ox-LDL的摄取增加,而这一过程可被CXCL16抗体阻断[7]。该研究提示了INF-γ很可能是通过上调CXCL16的表达而参与了脂质沉积及粥样硬化斑块形成的,但目前仍需要大量的实验研究以进一步证实。2.4.2白细胞介素1813 Chandrasekar等[11]通过体外培养大鼠动脉平滑肌细胞研究发现IL-18可促进CXCL16表达的增加从而刺激平滑肌细胞的增殖,提示IL-18与CXCL16的相互作用在AS中可能具有一定的作用。Tenger等[12]研究发现白细胞介素18可以加重T细胞敲除免疫缺陷小鼠As的形成,并提出白细胞介素18可能是通过INF-γ介导的CXCL16表达增加发挥了致As作用。2.4.3C反应蛋白超敏C反应蛋白(hs-CRP)是与AS关系最密切的炎症标志物之一,Han等人[13]体外实验研究发现:将重组人CRP与THP-1单核细胞共同孵育后,可上调单核细胞中CC趋化因子受体2(CCR2)的表达,来促进由单核细胞趋化因子-1(MCP-1)介导的对单核细胞的趋化作用。而同为趋化因子家族成员的CXCL16,是否与CRP存在某些联系?目前国内外尚无这方面的研究,但仍存在一些间接证据提示两者在病理生理方面可能存在一些联系。MinakoYamaoka等[14]研究发现将一定浓度的CRP与人血管内皮细胞孵育后可刺激IL-18的分泌,提示冠心病患者循环血中的CRP可能通过上调IL-18而产生一系列的炎症反应,而目前认为IL-18又可上调CXCL16的分泌,这就将CRP与CXCL16相联系起来。但也有临床实验显示冠心病患者外周血CRP与CXCL16之间无相关性[15,16]。总之,目前这两种炎症标志物之间具体的关系尚不明确,有待于在今后的实验室和临床研究中进一步探讨。3CXCL-16是急性冠脉综合征的独立预测因子13 CXCL16作为冠心病的重要炎症标志物,能否成为预测ACS的指标呢?目前的临床研究很多,也存在一些矛盾。Yi等[17]对88例稳定性心绞痛(stableangina13 Pectoris,SAP)、ACS患者及正常人进行冠脉造影检查发现,ACS患者血清CXCL-16水平明显高于SAP组及对照组(P<0.01),与Gensini评分呈正相关。Lehrke等[15]检测了464例冠心病患者及235例正常人的血清CXCL16水平,结果也显示ACS及稳定性冠心病患者CXCL16水平明显高于正常人,在ACS更是显著增高,且与冠心病其他血清标志物(如C反应蛋白等)无明显相关性。在调整已知危险因素、药物处理和CRP水平后,结果提示分泌型CXCL16与ACS相关(优势比OR为2.52,P=0.05)。Jansson等[18]随访1351例ACS患者(平均67岁)外周血CXCL-16水平(平均随访81个月),随访终点为死亡和充血性心力衰竭,结果提示:CXCL-16进行性升高者死亡率为非升高者的四倍(P<0.0001),充血性心力衰竭发生率则为非升高者的三倍,与传统ACS标志物(肌钙蛋白、HS-CRP)相比,CXCL16是ACS患者长期死亡率的一个独立的预测因子。然而Sheikine等[19]临床观察40例稳定心绞痛,17例不稳定心绞痛和387例心肌梗死后患者,发现在稳定心绞痛患者血浆分泌型CXCL16显著低于正常对照组(P=0.0012),不稳定心绞痛患者及心肌梗死后3个月患者血浆中的CXCL16水平与正常组无差异(P=0.14及P=0.07),Mitsuoka等[20]也在类似研究中发现:ACS患者(16例)外周血CXCL-16水平明显低于稳定性心绞痛患者及正常人(89例)(P<0.02),ROC曲线提示在预测ACS上CXCL-16的敏感性及特异性均较hs-CRP高,研究者认为低水平的CXCL16可能是ACS的独立预测因子。目前多数研究均支持CXCL16可作为ACS的独立的预测因子,然而其在预测ACS中的价值的大小需要更充足有力的前瞻性研究作为依据,以此判断CXCL16能否作为ACS早期诊断的指标。然而“易损斑块”的发展、演变、破裂是一个极其复杂的过程,不仅仅是由某种单一的因子来反映,联合检测其他血清标志物是最佳选择。对于一些研究发现冠心病患者外周血CXCL16水平反而低于正常人,Allan等人认为分泌型CXCL16作为清道夫受体,通过清除对机体有害的OX-LDL而起到保护作用,对于已发生动脉粥样硬化的机体,该因子水平就较正常人低下。然而近来有研究显示分泌型CXCL16不能与外周血OX-LDL结合[21],也不能阻止巨噬细胞对OX-LDL的摄取[9]。因而目前尚不能对该问题做出合理解释,有待于进一步研究。4展望13 CXCL16在冠心病发病中的具体机制仍不十分清楚,并且仍需要更大规模、设计更严密的临床实验来评估CXCL16在预测ACS中的价值大小。作为趋化因子、黏附分子和清道夫受体,究竟哪一种作用在冠心病发病机制中扮演更为重要的角色?CXCL16在冠心病的发病过程中是有利还是有害?已有研究发现抗CXCL16的单克隆抗体可以延缓关节炎大鼠的关节破坏,减轻炎症反应[22],那么CXCL16是否有可能成为冠心病的治疗靶点?对这些问题的解决有助于进一步探究冠心病的发病机制,并有望为临床冠脉疾病的早期诊断和治疗指出新的方向。参考文献[1]GalkinaE,HarryBL,LudwigA,etal.CXCR6promotesatherosclerosisbysupportingT-cellhoming,interferon-gammaproduction,andmacrophageaccumulationintheaorticwall.Circulation,2007,116(16):1801-1811.[2]TabataS,KadowakiN,KitawakiT,etal.DistributionandkineticsofSR-PSOX/CXCL16andCXCR6expressiononhumandendriticcellsubsetsandCD4�+Tcells.JLeukocBiol,2005,77(5):777-786.[3]ChandrasekarB,BysaniS,MummidiS.CXCL16signalsviaGi,phosphatidylinositol3-kinase,Akt,IkappaBkinase,andnuclearfactor-kappaBandinducescell-celladhesionandaorticsmoothmusclecellproliferation.JBiolChem,2004,279(5):3188-3196.13 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