凋亡与肿瘤精品医学ppt课件

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1、第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然规律，生物有一定寿命，才能维持地球上的生态平衡，是生命得以繁衍，生生不息。就生物个体而言，在其整个的生长发育过程中，不断地发生细胞选择性死亡。这对保证机体生存，维持内环境的稳定是十分必要的。大量的研究工作显示细胞凋亡和细胞增殖、分化具有同样重要的意义．细胞在有机体内部不断地衰老、磨损、畸变、过剩或已经完成功能或变为有害细胞，通过细胞凋亡加以清除；另一方面，又可通过细胞增殖加以补充，如人红细胞寿命仅为１２０天，人的嗜中性白细胞每天都有数亿个死亡，胃肠

2、道上皮１－３天更新一遍。胚胎期肢芽发育成分离的手指或趾；蝌蚪变成蛙时尾巴受甲状腺素的作用，细胞凋亡而退化，用甲状腺素处理可使尾巴提前退化。自身反应性T、B淋巴细胞或癌细胞均可通过细胞凋亡加以清除，细胞凋亡是机体的一种自我保护机制，是长期遗传、进化的结果，以保证生物的世代延续。第一节       细胞凋亡的基本特点及其检测方法一、细胞凋亡和细胞坏死的区别（一）  形态学特点（二）  生物化学特点１、非随机性DNA降解２、细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻３、保持充足的能量代谢直至细胞凋亡末二、评价细胞凋亡的方法对

3、凋亡的评价应采用多种方法的联合应用。（一）  形态学１、光镜２、电镜（二）DNA电泳（三）  流式检测法（四）AnnexinV（膜连蛋白V）的检测依赖钙的磷酸结合蛋白AnnexinＶ能够和PS（磷脂酰丝氨酸）高亲和结合。根据这一原理，AnnexinV作为检测细胞膜ＰＳ的敏感探针，用于凋亡细胞的检测。细胞凋亡，异染色质呈新月体状，细胞凋亡，凋亡小体形成细胞凋亡，染色体凝集，核膜崩溃凋亡细胞的DNAladder（五）  原位末端标记技术是根据DNA聚合酶能够填补双链DNA中单链的缺失部分的原理，应用标

4、记的三磷酸腺苷形成新的DNA三、细胞凋亡的生物学意义。１、细胞凋亡对于多细胞生物体的发育和稳态的维持至关重要。２、细胞凋亡对于维持机体的遗传稳定性十分重要３、细胞凋亡与衰老密切相关。第二节细胞凋亡的发生机制一、凋亡发生的三个阶段凋亡的发生发展概括为三个阶段：１、信号传导阶段２、中央调控阶段３、结构改变阶段二、Caspases和死亡相关的细胞凋亡途径（一）、Caspases的结构和活性特点１、结构（１）Caspases前体包括原结构域(prodomain)、大亚基、小亚基。２、活性特点Caspases

5、属于半胱氨酸蛋白酶，具有底物特异性，即特异的剪切天冬氨酸残基后的肽键（二）死亡受体和Caspases的活化１、死亡受体(deathrecepteor,DR)是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族该家族成员除了具有相似的、富集半胱氨酸的细胞外结构域外，其胞浆区内包含６０－８０个氨基酸组成的死亡结构域(deathdomain,DD)。死亡受体的配体属于TNF基因家族。２、Caspases的活化（三）Caspases的作用底物１、灭活细胞凋亡抑制蛋白２、以结构基

6、因为靶子，导致细胞结构的解体３、以效应蛋白为靶子，导致其调节和效应结构域的解体三、线粒体相关的细胞凋亡信号途径（一）细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的变化在线粒体，跨膜电位的维持部分依赖线粒体膜通透性转运孔（mitochondrialmembranepermeabilitytransitionpore,MMP)。MMP的持续开放和关闭诱导和抑制细胞凋亡。大多数凋亡诱导剂引起的各种类型细胞凋亡都伴随MMP的破坏和线粒体跨膜电位的下降。而且MMP开放引起的后果几乎都是致死性的。（二）MMP开放导致线粒体释放

7、caspases活化物。１、MMP的开放伴随线粒体外膜的物理性损伤２、线粒体外膜的物理性损伤导致定位于线粒体的caspases活化物的释放。第三节内源性细胞凋亡抑制物和Bcl-2基因家族一、内源性细胞凋亡抑制物１、Bcl-2家族的抗凋亡成员２、Caspase-8(FLICE)抑制蛋白（FLIP)３、SODD(silencerofdeathdomain)４、IAP(inhibitorofapoptosisprotein)５、Survivin二、Bcl-2家族的结构特点及其与功能的关系(一）结构特点１、

8、由两大结构域组成（１）跨膜结构域（transmembraneregion,TM.)（２）Bcl-2同源结构域（Bcl-2homology,BH)２、结构与功能关系（１）TM结构域是Bcl-2定位于细胞膜内所必须又称信号挂靠序列（signalanchorsequence)（２）BH结构域是Bcl-2家族各成员之间或Bcl-2家族成员和其他蛋白如Raf等相互作用的重要分子基础三、Bcl-2家族蛋白的活性调节和效应机制１、活性调节（１）磷酸化（２）水解灭活２、活性机制（１）