难点突破-药物结构与第ⅰ相生物转化的规律

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1、难点突破

2、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律药物代谢是通过生物转化将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；生物转化是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。因此研究药物在体内的生物转化，更能阐明药理作用的特点、作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。药物的生物转化通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。第Ⅱ相生物结合(

3、PhaseⅡ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律1.含芳环、烯烃、炔烃类、饱和烃类药物第Ⅰ相生物转化的规律（1）含芳环的药物①含芳环的药物主要发生氧化代谢：在体内肝脏CYP450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶

4、水解生成二羟基化合物。②含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主：如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。而保泰松在体内经代谢后生成羟布宗，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。含强吸电子取代基的芳环药物则不发生芳环的氧化代谢。5(2)烯烃和炔烃的药物烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如抗惊厥药物卡马西平炔烃类反应活性

5、比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。(3)含饱和碳原子的药物长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠，经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠

6、；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。2.含卤素的药物第Ⅰ相生物转化的规律许多药物是含卤素的烃类如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途

7、径。CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。生成酰氯或羰酰氯中间体活性更强，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。53.含氮原子(胺类、含硝基)药物第Ⅰ相生物转化的规律胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的

8、两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳上应有氢原子(即α-氢原子)，该α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N－氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和

9、苄基，以及其他α-氢的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这是与他们之间的脂溶性有关。如利多卡因的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。利多卡因在进入血脑屏障后产生的