生物无机化学综述

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1、新型铂类抗肿瘤药物的研究概况作者药学院（1）班曾雨苗201100260023[摘要]自从顺铂作为第一代抗肿瘤药物被开发利用以来,人们一直在寻找广谱、高活性、低毒性和无交叉耐药性的铂类抗肿瘤药物,合成和筛选出各种铂络合物。分别介绍根据不同设计思路合成的四价铂络合物、具有活性配体的铂络合物、生物载体为配体的靶向铂络合物、反式铂络合物和具有立体位阻效应的铂络合物及其抗肿瘤活性,综述当前铂类抗肿瘤药物的研究现状。本文综述了非经典铂类抗肿瘤药物的发展概况,介绍了具有口服活性的铂(Ⅳ)配合物,具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物,反式铂(Ⅱ、Ⅳ)配合物,多核铂(Ⅱ)配合物和

2、含有铂-硫键的铂(Ⅱ)配合物,并总结了这几类新型铂配合物的抗肿瘤机理,克服顺铂的耐药性机理及其临床进展。[关键词]　铂络合物;配体;离去基团;铂类抗肿瘤药物；非经典构效关系；背景癌症作为疾病中的第2大死亡原因，严重威胁着人类的健康，全世界每年约有700万人死于癌症。近年来，因人们的不良生活习惯和环境污染，癌症的发病率和死亡率急剧上升，己成为人类亟待攻克的难题。化疗是目前临床治疗癌症的3大手段之一。因此，世界各国每年都投入大量人力、物力和财力进行化疗用抗癌药物的研发，取得了许多成就，使癌症治疗的有效率提高，病程进展时间延长，患者总的生存期和生活质量等有显著

3、改善。20世纪60年代,Rosenberg等[1]偶然发现顺铂能够抑制细胞分裂,引起了人们的强烈兴趣,由此拉开了铂类抗肿瘤药物研究的序幕。时至今日,顺铂仍是用于癌症治疗的最常用的药物之一,它对睾丸癌和子宫癌有显著疗效,是治疗这两种癌症的首选药物;同时,它也可用于治疗咽喉癌、支气管癌、宫颈癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌以及神经母细胞瘤等[2]。但是,顺铂具有严重的肾毒性、神经毒性、胃肠道毒性及耳毒性,从而限制了其给药剂量;此外,一些肿瘤组织对顺铂具有先天耐药性,还有些肿瘤在初次给药时对顺铂敏感,长期使用则会产生耐药性。顺铂的所有这些缺陷尤其是它的毒副

4、作用使人们迫切需要寻找更加低毒、高效、水溶性好、又无交叉耐药性的新一代铂类金属抗肿瘤药物。到了20世纪七八年代,人们以减小顺铂的毒副作用为目的,在顺铂的结构基础上,合成了大量的顺铂类似物进行抗肿瘤活性筛选,最终有28个化合物进入了临床[3],但是只有碳铂(又称卡铂)得到了广认可,并进入市场,到目前仍是临床上使用的主要抗肿瘤药物之一,因此被认为是第二代铂类抗肿瘤药物的代表药物。碳铂的生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似,但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低[4]。不过碳铂仍需要通过静脉注射给药。然而,近二十年来,第三代铂类药物的研究明显偏离了通过经典的构效

5、关系和单纯的顺铂类似物的合成来寻找新的抗肿瘤药物的思路,出现了基于耐药机制的合理的新型铂类药物设计,非经典铂络合物已成为当前铂类抗肿瘤新药的一个研究热点。由于这类络合物的体内作用机制与顺铂和碳铂存在较大差异,因此极有希望获得抗肿瘤活性尤其是在耐药性上优于现有铂类药物的新型铂络合物。自20世纪60年代顺铂问世以来,人们合成了数以千计的铂配合物并进行了抗肿瘤活性的评价,大约有30个左右的铂配合物进入临床试验阶段,但是总体水平上没有超过顺铂。最近十几年,基于对肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解,人们不再囿于顺铂、卡铂的经典模式,大胆设计出不同于原来构效关系的

6、非经典药物,具有代表性的如:具有口服活性的四价铂配合物JM216,具有空间位阻的与顺铂无交叉耐药的ZD0473,具有不同抗癌机理的反式铂配合物JM335,多核铂配合物BBR3464,含有铂-硫键的thioplatin。1　四价铂络合物由于四价铂络合物显示出显著的口服抗肿瘤活性,因此对四价铂的研究已是当前铂类抗肿瘤药物研究领域的热点之一。JM216是第一个进入临床试验的四价铂络合物,具有显著的口服抗肿瘤活性;另外两个四价铂络合物ormaplatin和iproplatin也已进行入临床试验,但因前者有强的神经毒性,后者疗效不佳而均未获批准上市。一般认为,二价

7、铂络合物化学性质活泼,稳定性差,易在消化道发生化学反应而降解,同时脂溶性低也是影响其吸收的主要因素之一;而四价铂在细胞内易于被谷胱甘肽和维生素C还原为二价铂络合物,使其更易与DNA结合,且由于四价铂络合物可调控与p53相关的细胞循环[6],因此它在对顺铂具有耐药性的细胞中也有活性。许多研究都表明,四价铂络合物具有广谱的临床前抗肿瘤活性。所以将二价铂络合物转变成相应的四价铂类似物,也是当前铂类药物的研究策略之一[7]。2手性环己二胺铂(Ⅳ)配合物1,2-环己二胺(1,2-DACH)、1,3-环己二胺、1,4-环己二胺铂(Ⅳ)配合物通式见(6—8),其中Y为

8、氯、羟基、羧酸根,X为氯、硫酸根、一元或二元羧酸根。Khokhar等发现当Y=C