复杂天然产物lancifodilactoneg不对称全合成研究

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1、北京大学2016年钟夏校际科研基金结题论文复杂天然产物LancifodilactoneG的不对称全合成研究北京大学化学与分子工程学院刘浩源摘要：从传统中药五味子中分离出的降三萜类天然产物LancifodilactoneG因其复杂的并环、螺环骨架和独特的烯醇结构，以及良好的生物活性而引人注目。本文中介绍了LancifodilactoneG分子的逆合成分析，并通过不对称Diels-Alder反应、环丙烷化-开环反应、Pd催化的偶联反应等构筑了RCM反应前体。另一方面对于合成路线中B环手性中心构筑方法进行了优化的尝试。1.背

2、景作为中医药的发源地，我国自古以来就有使用动植物熬制中药的传统，这背后蕴藏的正是使用天然产物进行治疗的思想。为了了解药物治病的机理，对于药材中有效成分的分离和鉴定显得十分重要。而另一方面，在大多数情况下，药材中的所含有效成分十分有限，单纯从中提取不仅难以满足药用需要，还有可能导致生态环境问题。进一步的研究发现，天然产物分子中的一个官能团的变化就可能导致药效的彻底改变。因此天然产物全合成在药物的研究中有着十分重要的地位。通过对天然产物的全合成，一方面能够满足药物需要，另一方面能够探索构效关系并开发新型药物，对化学和医学都

3、是十分有益和有必要的。五味子作为记载在《神农本草经》中的一味中药，有着收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效。从2003年开始，以中国科学院昆明植物研究所的孙汉董院士为首，我国科研人员从五味子属植物中分离出了一系列结构新颖的复杂天然产物，这些天然产物显然是五味子药效的直接来源，其中就包括SchindliactoneA,LancifodilactoneG等同属于一个家族的分子[1][2]。图1.五味子和其中分离的天然产物代表LancifodilactoneG分子名称中“Lancifo”取自所属植物名称，而“dilactone

4、”则指出其中含有两个内酯环。由于Lancifodilactone7/7北京大学2016年钟夏校际科研基金结题论文G分子中含有29个碳，少于三萜类化合物的30个碳，因此被称为降三萜类化合物。另外的，LancifodilactoneG分子还有着其他特性。首先是骨架结构的复杂性，该分子中包含A-H共8个并环环系，12个手性中心，其中含有6个季碳手性中心。其次，分子结构高度氧化。分子中含有共10个氧原子，包括自由羟基、酯基、酮羰基、缩酮以及一个烯醇结构，这给合成带来了很大的挑战。最后，分子骨架中新颖的7-8-5全碳并环结构在天

5、然产物中十分少见，而其8元环上存在的孤立烯醇结构在整个自然界都是极其罕见的。而另一方面，LancifodilactoneG分子被报道有潜在的抗病毒、肿瘤和HIV活性，其对HIV的EC50值为95.24±14.19μg/ml。正是因为LancifodilactoneG分子的潜在生物活性，以及其具有的新颖而复杂的结构，尤其是罕见的烯醇结构，促使本课题组开展对其的全合成研究。1.LancifodilactoneG分子的逆合成分析借鉴2011年本课题组对于同家族SchindilactoneA的全合成[3]，在杨震教授、陈家华教

6、授的指导，同刘栋栋、谢嘉欣、王旷宇的合作下，LancifodilactoneG的逆合成分析得以顺利进行。图2.LancifodilactoneG分子的逆合成分析注意到8元环上存在的稳定烯醇结构，我们认为可以通过后期氧化的方式构建该官能团。于是对于碳环骨架的构建便成为逆合成分析的重点。经由Dieckmann关环反应可以将A环切断，而H环可以通过过渡金属催化的羰基插入反应得到。由此逆推而至的化合物3中具有典型的环戊烯酮结构，因此可以通过分子内的Pauson-Khand反应逆推至炔酸酯化合物4，进一步得到的化合物4具有的环辛

7、烯结构可以通过两个末端双键的RCM反应得到，从而逆推至内酯化合物6。化合物6中的烯基侧链可以通过格氏试剂引入，而环上C2和C3位的C-C单键可以通过Pd催化的偶联反应得到，从而进一步逆推至含有BC环的化合物7。化合物7中的含溴七元环可以通过化合物8中六元环上双键被二溴卡宾加成-重排得到，而化合物8可以通过不对称Diels-Alder反应产物修饰得到。7/7北京大学2016年钟夏校际科研基金结题论文1.不对称全合成中RCM前体的制备和PKR模型研究1.1对于RCM前体的合成为了在合成的早期引入手性中心，我们采用了不对称C

8、orey催化剂催化的Diels-Alder反应。通过缺电子的亲双烯体9和双烯体10在不对称催化剂下反应，可以以较好收率，高ee值得到产物11，该反应可以在40g规模下实行，是一个很好的制备级反应。图3.不对称Diels-Alder反应使用甲基格氏试剂对化合物11中的酮羰基进行加成，在反应条件下生成的氧负离子进攻临近的酯基，从而一步