复杂天然产物LancifodilactoneG的不对称全合成研究.doc

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1、复杂天然产物LancifodilactoneG的不对称全合成研究北京大学化学与分子工程学院刘浩源摘要：从传统中药五味子中分离出的降三萜类天然产物LancifodilactoneG因其复杂的并环、螺环骨架和独特的烯醇结构，以及良好的生物活性而引人注目。本文中介绍了LancifodilactoneG分子的逆合成分析，并通过不对称Diels-Alder反应、环丙烷化-开环反应、Pd催化的偶联反应等构筑了RCM反应前体。另一方面对于合成路线中B环手性中心构筑方法进行了优化的尝试。1.背景作为中医药的发源地，我国自古以来就有使用动植物熬制中药的传统，这背后蕴藏的正是使用天然产物进行治疗的思想。为了了

2、解药物治病的机理，对于药材中有效成分的分离和鉴定显得十分重要。而另一方面，在大多数情况下，药材中的所含有效成分十分有限，单纯从中提取不仅难以满足药用需要，还有可能导致生态环境问题。进一步的研究发现，天然产物分子中的一个官能团的变化就可能导致药效的彻底改变。因此天然产物全合成在药物的研究中有着十分重要的地位。通过对天然产物的全合成，一方面能够满足药物需要，另一方面能够探索构效关系并开发新型药物，对化学和医学都是十分有益和有必要的。五味子作为记载在《神农本草经》中的一味中药，有着收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效。从2003年开始，以中国科学院昆明植物研究所的孙汉董院士为首，我国科研人员从五味

3、子属植物中分离出了一系列结构新颖的复杂天然产物，这些天然产物显然是五味子药效的直接来源，其中就包括SchindliactoneA,LancifodilactoneG等同属于一个家族的分子[1][2]。图1.五味子和其中分离的天然产物代表LancifodilactoneG分子名称中“Lancifo”取自所属植物名称，而“dilactone”则指出其中含有两个内酯环。由于LancifodilactoneG分子中含有29个碳，少于三萜类化合物的30个碳，因此被称为降三萜类化合物。另外的，LancifodilactoneG分子还有着其他特性。首先是骨架结构的复杂性，该分子中包含A-H共8个并环环系

4、，12个手性中心，其中含有6个季碳手性中心。其次，分子结构高度氧化。分子中含有共10个氧原子，包括自由羟基、酯基、酮羰基、缩酮以及一个烯醇结构，这给合成带来了很大的挑战。最后，分子骨架中新颖的7-8-5全碳并环结构在天然产物中十分少见，而其8元环上存在的孤立烯醇结构在整个自然界都是极其罕见的。而另一方面，LancifodilactoneG分子被报道有潜在的抗病毒、肿瘤和HIV活性，其对HIV的EC50值为95.24±14.19μg/ml。正是因为LancifodilactoneG分子的潜在生物活性，以及其具有的新颖而复杂的结构，尤其是罕见的烯醇结构，促使本课题组开展对其的全合成研究。1.L

5、ancifodilactoneG分子的逆合成分析借鉴2011年本课题组对于同家族SchindilactoneA的全合成[3]，在杨震教授、陈家华教授的指导，同刘栋栋、谢嘉欣、王旷宇的合作下，LancifodilactoneG的逆合成分析得以顺利进行。图2.LancifodilactoneG分子的逆合成分析注意到8元环上存在的稳定烯醇结构，我们认为可以通过后期氧化的方式构建该官能团。于是对于碳环骨架的构建便成为逆合成分析的重点。经由Dieckmann关环反应可以将A环切断，而H环可以通过过渡金属催化的羰基插入反应得到。由此逆推而至的化合物3中具有典型的环戊烯酮结构，因此可以通过分子内的Pau

6、son-Khand反应逆推至炔酸酯化合物4，进一步得到的化合物4具有的环辛烯结构可以通过两个末端双键的RCM反应得到，从而逆推至内酯化合物6。化合物6中的烯基侧链可以通过格氏试剂引入，而环上C2和C3位的C-C单键可以通过Pd催化的偶联反应得到，从而进一步逆推至含有BC环的化合物7。化合物7中的含溴七元环可以通过化合物8中六元环上双键被二溴卡宾加成-重排得到，而化合物8可以通过不对称Diels-Alder反应产物修饰得到。1.不对称全合成中RCM前体的制备和PKR模型研究1.1对于RCM前体的合成为了在合成的早期引入手性中心，我们采用了不对称Corey催化剂催化的Diels-Alder反应

7、。通过缺电子的亲双烯体9和双烯体10在不对称催化剂下反应，可以以较好收率，高ee值得到产物11，该反应可以在40g规模下实行，是一个很好的制备级反应。图3.不对称Diels-Alder反应使用甲基格氏试剂对化合物11中的酮羰基进行加成，在反应条件下生成的氧负离子进攻临近的酯基，从而一步关上5元内酯环B环，得到化合物12，然而虽然格氏试剂对羰基的加成产率很高，但是反应的非对映选择性较低，从而形式上降低了后面反应的产率。接下