对研发新型结核病疫苗的分析和展望

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1、对研发新型结核病疫苗的分析和展望2010级医学检验专业1班FFM摘要结核病是公共卫生当前面临的重要问题。由于BCG预防效果不佳，研究和开发新型结核病疫苗显得必须且急迫。简要对当前结核病疫苗的研发取得的成果进行简要的分析及仍需解决的问题，以期对科学研究者进一步努力提供参考。关键词结核控制；卡介苗(BCG)；新型疫苗前言结核病是一种棘手的重大传染病。虽然存在一些有一定疗效的治疗药物,亦有预防性疫苗———卡介苗(BCG);但结核病仍在世界范围流行,且发病率和病死率居高不下。近年来，伴随多重耐药结核杆菌(multidrug-resistan

2、ttuberculosis，MDR-TB)的出现，TB与艾滋病联合发病，以及近年来对结核防治重视不够，TB呈现出明显上升趋势。2013年世界卫生组织发表的全球结核病状况可见，全球1/3的人都感染结核，其中64%所有结核病例中有91%是MDR-TB，结核还是导致HIV感染者头号杀手之一【1】。目前全世界的TB防治方案都是卡介苗(bacillecalmette-guerin，BCG)接种和利福平、链霉素等化学药物治疗。BCG能保护幼儿，但对成人无效，并且BCG的保护作用随年龄增长而减弱【2】，而且对于免疫缺陷患者及孕妇都不能接种BCG【

3、3】，这是其使用受到了一定的限制。虽然化学药物能够达到一定的治疗效果，但由于治疗周期长以及MDR-TB的大量出现，已经远远不能满足人们对于该病治疗的诉求。因此，研发更为安全、高效的新型TB疫苗成为当务之急，将是实现2050年WHO预期消灭TB的重要手段。1.结核疫苗取得的进展及分析在过去的十几年，结核疫苗的研发取得较大进展，截至目前已经有12个品种进入临床实验阶段【4】。当前新型结核病疫苗疫苗包括重组BCG、亚单位疫苗、DNA疫苗。【5】1.1重组BCG重组BCG(recombinantBCG,rBCG)是将一些重要抗原尤其是MTB

4、表面蛋白相关毒力因子导人BCG菌株，从而得到一个重组BCG疫苗，以期能取代传统BCG疫苗，如rBCGΔureC：Hly(VPM1002)和rBCG30目前已经进入临床前期。临床研究表明，该候选疫苗可以产生比亲本BCG更强的抗结核保护力和安全性。以及EB病毒融合基因重组BCG穿梭质粒的构建及表达成功也为疫苗研制做出了极大贡献【6】；微小隐孢子虫重组BCG疫苗保护作用观察其结果也能产生良好的免疫保护作用【7】。虽然重组卡介苗可诱导全面的体液免疫和细胞免疫反应，但其为活疫苗，存在着返祖的风险，这一点也是不可避免的。1.2亚单位疫苗目前MT

5、B亚单位疫苗主要有两种类型，一种是由2～3个MTB主要毒力相关蛋白构成；另一种是表达一个或是多个MTB蛋白的活载体疫苗。目前有研究者对Ag85B表位多肽进行研究，旨在找出免疫效果最好的一个片段，作为优势肽表位疫苗，表位疫苗具有可灵活组合的优点，再加上佐剂的应用，研制出效果最佳的组合疫苗。因Ag85B作为全长抗原，不但含有Th细胞、CTL细胞、B细胞、NK细胞等识别的免疫相关表位，还含有对保护性免疫不利的结构，例如抑制性或毒性表位、病理性及自身抗原交叉反应性表位等；而且表位存在优势与否之分，关系到对抗原性的贡献。Ag85B还包含隐匿的

6、保护性表位，造成保护性免疫反应不够强大，且可发生免疫偏移，造成T、B细胞间或者T细胞亚群间互相残杀而加重感染【8】。而表位抗原可避免上述缺陷，首先能去除对保护性免疫不利结构，规避免疫抑制或免疫逃避；其次定位精确，可以选择优势表位，结合隐匿的保护性表位，进一步增强表位功能的表达；再次可进行不同表位间的排列组合，制成多表位抗原，增强保护性免疫反应。关于研究结核分枝杆菌(MTB)ESAT6-CFP10融合蛋白诱导的小鼠体液和细胞免疫应答以及对MTB感染小鼠的保护能力，特异性抗体的产生表明免疫获得成功ESAT6-CFP10融合蛋白可作为新型

7、结核疫苗的候选组分。但与BCG相比保护力仍有一定差距，而导致其保护作用不够理想。【9】显然目前对于亚单位疫苗候选基因筛选工作只做了很小的一部分，大量工作等待我们去开展。病毒载体结核疫苗也有3个型别已进入临床试验阶段：痘苗病毒Ankara(MVA)、复制缺陷腺病毒5(Ad5)、复制缺陷腺病毒35(Ad35)。研究表明，表达早期分泌性抗原靶6000(earlysecretaryantigenictarget，ESAT)的减毒鼠伤寒杆菌株可增加肺部MTB清除率，但由于上述亚单位疫苗的载体基因组庞大且并发症多等原因，限制了其进一步应用。腺病

8、毒载体的遗传背景较为清楚，病毒颗粒比较稳定，安全性好【10】。腺病毒不仅能高效、瞬时表达，而且由于其自身基因组较小，不整合进宿主细胞基因组，是以附加体形式游离在宿主细胞基因组外，这就避免了病毒载体插入宿主细胞基因组可能引起基因突变等不