钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖的研究进展的论文

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1、钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖的研究进展的论文摘要：阿片类药物依赖属于慢性复发性脑病，即个体尽管明白使用阿片类药物会带来明显的问题，还仍然继续使用，自我用药结果导致了耐受增加、戒断症状和冲动性觅药行为。阿片类药物依赖的治疗已成为医学界关注的热点，大量研究证实钙离子通道阻滞剂能够抑制阿片类药物的戒断症状，现将研究现状做以下综述。关键词:钙离子通道阻滞剂；阿片类药物；依赖性1钙离子通道概述ca2+在体内的分布是极为不均匀的，主要表现为细胞内外ca2+的分布不均匀和细胞内ca2+分布的不均匀，静息状态下神经元内的c

2、a2+浓度始终维持着10-8～10-7mol/l的动态平衡［1］。多数学者认为细胞内ca2+平衡的破坏是许多外界因素引起神经元生物学功能改变的共同机制［2］。所以细胞内存在着严格的调控机制维持细胞内ca2+浓度的相对稳定。其中ca2+通道是调控的主要靶点。目前已知的ca2+通道大致分为以下几型［3,4］：①电压门控通道：t型、n型和l型等；②激动剂受体门控ca2+通道：atp、n甲基d天冬氨酸均可与相应受体结合，促进ca2+内流；③机械操纵型ca2+通道：该型仅见于血管内皮细胞；④质膜上分布的钙泵；⑤ip3

3、受体ca2+通道；⑥ryanodine受体ca2+通道(ryanodine，ryr钙通道)。前两型分布在细胞膜上，⑤、⑥两型分布在内质网和肌浆网上面，而④型在细胞中分布广泛。.2钙离子信号转导通路细胞膜上ca2+通道被激活后，一方面细胞膜内侧的pip2分解，产生ip3和ip4，并激活ip3受体，引起细胞内钙库的释放；另一方面，配体与受体的结合激活了腺苷酸环化酶(ac)，产生大量的环磷腺苷(camp)，激活磷酸激酶a(pka)使通道蛋白发生磷酸化而开放，这类通道可被配体的竞争性抑制剂所阻。细胞内ca2+浓度的升高，

4、与胞浆蛋白中的钙调素（cam）结合，调节许多酶的活性，甚至激活第三信使（如cfos、cjun等），引起基因转录，诱导蛋白合成，发生相应的细胞生物效应，在神经元内包括神经元生长和长时程记忆等过程。3钙离子通道与阿片类药物依赖研究证实长期使用阿片类药物，细胞内ca2+浓度增加，其可能的作用机制是细胞外ca2+的内流和（或）细胞内钙库的激活，释放钙ca2+入胞浆［5］。阿片类κ受体激动剂u50488h可使大鼠星形胶质细胞的ca2+内流显著增加，κ受体的选择性阻断剂norbni可抑制这一效应。在无钙的hanks

5、平衡盐缓冲液中，u50488h的效应也能被拮抗。l型电压门控型钙通道的选择性阻断剂硝苯地平（nifedipine）也能取消u50488h促ca2+内流作用，l型钙通道的选择性激动剂bayk8644能够升高细胞内ca2+浓度的效应也可被硝苯地平完全阻断，这说明l型钙通道是κ阿片受体调控的［6］。κ受体和钙通道耦连的中心环节是兴奋性gs蛋白，它能够激活二氢吡啶类敏感的钙通道，而且有实验表明κ受体长期兴奋会使星形胶质细胞的gsmrna数目减少。smart等［7］在人类成神经细胞瘤shsy5y细胞中发现阿片类μ受体

6、激动后，不但可以直接兴奋l型钙通道，引起ca2+内流，而且内流的钙可适度增加细胞内第二信使ip3的水平，诱发ca2+从细胞内钙库进一步释放。去除细胞外的ca2+或将shsy5y细胞用l型钙通道阻断剂硝苯地平处理，μ受体兴奋后细胞内ca2+增加的效应也将消失，说明在shsy5y细胞中μ型阿片受体调节着l型钙通道的开放状态。另有实验证明阿片类药物依赖的机体中ca2+通道的密度增加［8］。因此，阿片受体和ca2+通道之间存在着耦联关系，阿片类可激活g蛋白抑制或促进钙离子的内流。随着阿片类身体依赖性的形成，钙通道的数

7、目增加。4钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖1960年，世界第一个钙离子拮抗剂维拉帕米由kroll制药公司合成。1966年，德国学者首次提出钙离子拮抗剂（calciumantagonist）的概念，此后又称为钙通道阻滞剂，简称ccb。ccb可以与蛋白受体结合，阻滞钙离子内流，或者减慢钙通道的恢复，使细胞内钙离子水平降低而发挥生物学效应。国内外实验［9，10］从整体和离体水平研究了ccb对阿片类戒断综合征的抑制作用。在小鼠的自然戒断实验中，与吗啡组相比，维拉帕米能显著增加小鼠的体重；硝苯地平可有效抑制体重下降和减少

8、排便量，改善腹泻等戒断症状；地尔硫艹卓可显著减少小鼠的跳跃次数，并可有效抑制前肢颤栗；氟桂嗪可剂量依赖性地抑制纳洛酮催促引起的大鼠体重下降，腹泻发生率也显著下降，但氟桂嗪不减少跳跃次数和眼睑下垂的发生率。豚鼠回肠离体实验中发现纳洛酮催促或洗脱，可产生戒断性收缩，而且这一过程在同一标本上可重复发生，这就不仅为深入研究外周阿片类依赖性的形成提供了简单、有效的实验模型，同时也说