脑红蛋白的神经细胞保护机制研究概况

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1、脑红蛋白的神经细胞保护机制研究概况【关键词】脑红蛋白;缺血缺氧;神经保护氧是机体新陈代谢和维持生存的必要因素，人们很早就知道血红蛋白(Hb)和肌红蛋白(Mb)是机体氧的转运与储存、线粒体耗氧产能及清除多余氧等过程中的关键物质。而对高耗氧的脑组织，人们一直都未能发现能够促进神经系统氧利用的关键分子。脑红蛋白(Ngb)是德国科学家BurmesterT等[1]在2000年首次发现的存在于人和小鼠脑组织内，功能上类似于肌红蛋白的携氧球蛋白。含量虽低，仅占脑组织蛋白的0.01%左右[1]，但与脑的氧供应密切相关，在分子水平上调节脑组织氧的供

2、应状态，近年来逐渐成了神经科学研究的热点。国内外学者对其做了较为深入的研究，现就脑红蛋白的分子结构、在机体中的分布及功能和相关研究进展作一简要介绍。　　一、脑红蛋白的结构　　脑红蛋白主要以单体形式存在，由151个氨基酸组成，相对分子量为17KD，有少量脑红蛋白为多聚体，主要为二聚体，极少为四聚体，二聚体以二硫键相连。在生理状态下Ngb以还原状态即脱氧形式(F8His2+-E7His)存在，其结构为6配体，人和小鼠Ngb是球蛋白当中第一个具有6个配体的单体蛋白[2]。Ngb与Hb、Mb均为含铁卟啉的蛋白，但在基因组成和蛋白结构等方面

3、与Hb、Mb有较大差异。Ngb基因在高级脊椎动物中是一种高度保守的基因，序列同源性分析表明，大鼠和小鼠Ngb基因序列同源性为96%，与人类Ngb同源性为88%，但与脊椎动物其他球蛋白则有很低的同源性，与Mb序列一致性<21%，与Hb一致性<25%。国内张成岗等[3]用RTPCR法首先克隆了Ngb基因，人Ngb基因约长8041bp，放射原位标记发现人Ngb位于14q24染色体上。Ngb具有独特的外显子和内含子结构，有4个外显子和3个内含子，其中3个内含子分别位于B122、E110、和G70，与Hb、Mb比较，E1

4、10为其独特的内含子，该基因的启动子区域含有几个潜在的转录因子SP1的结合位点。同时Ngb还具有经典螺旋三折叠结构特性[4]，基本结构是一个血红素结构和蛋白质肽链。　　二、脑红蛋白的分布　　脑红蛋白广泛存在于动物器官组织中。在哺乳动物中，目前已经在小鼠、大鼠和人中发现了Ngb，Burmester等[1]用Northern杂交和原位杂交技术证实脑红蛋白在小鼠和人脑组织中脑前叶、下丘脑和丘脑等处表达最强。邓美玉等[5～6]用原位杂交及免疫组化技术分析发现，NgbmRNA阳性细胞广泛存在于大鼠脑内各个区域，定位于神经元细胞质内。Ngb

5、免疫反应物质在脑中不同区域表达水平不同，大脑皮质表达水平较高，海马区、丘脑、下丘脑均有散在分布。小脑中阳性细胞较强，主要分布于浦肯野细胞。在脑干、脑桥中也观察到阳性细胞分布，但较少。Schmidt等[7]还观察到Ngb在小鼠的视网膜中大量表达，其密度大概是大脑中的100倍，主要分布在视网膜中耗氧最多的视细胞外网层、内网层及节细胞层中，提示Ngb参与了高耗氧的视觉感受和视觉形成过程。王航雁等[8]研究发现，人体不同组织中除脑组织中表达相对较高外，在多种组织中都有表达，胎肾、人肝等组织NgbmRNA表达甚至大于大脑皮质、全脑和小脑，说

6、明Ngb基因并不是神经系统特异性的，可能在机体许多组织、脏器中广泛区域发挥作用，这很可能与多种组织氧利用有密切关系。此外，内分泌系统如垂体、胰岛的Langerhans细胞、肾上腺中也有表达。　　三、脑红蛋白的生物学功能　　脑红蛋白的生物学功能目前尚不完全清楚，可能与下面几方面有关：①在氧代谢方面有类似Mb的功能。储存氧气和促进氧气向线粒体扩散或直接介导氧气向线粒体的传递，促进ATP的产生，从而维持正常神经元的功能。Ngb能够可逆性地结合氧，与氧气有很高的亲和力，半饱和压力(P50)约为2托(torr),高于哺乳动物Hb(约为26托

7、)，低于Mb(约为1托)，该特性使得即使血氧浓度较低，也十分有利于转运氧气通过血脑屏障，提高高耗氧的脑组织中氧的利用率。实验表明Ngb在缺血缺氧状态下表达增加，且高度表达的Ngb能够使培养的神经元在缺氧情况下存活率升高和急性缺血状态下大鼠脑梗死体积缩小[9]，提示Ngb在脑缺血缺氧性损伤中对神经元有保护作用。目前缺氧诱导Ngb表达上调的机制仍未阐明，可能与缺氧诱导转录因子HIF1有关[10]。②氧气感受功能。结合配体时6配位珠蛋白血红素袋的构象变化较大，提示Ngb可能作为氧气感受器，根据氧气浓度的变化参与细胞内信号传导通路调节[

8、11]。③NADH氧化酶作用。在半缺氧条件下促进糖酵解，产生ATP供给能量，有助于维持神经元的正常功能。④作为活性氧和NO基团的清道夫，参与NO的代谢过程，从而减轻其对神经系统的损伤。　　四、脑红蛋白与缺血缺氧性疾病　　目前较多研究表明Ngb对脑缺