胶质瘤的基因治疗进展

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1、胶质瘤的基因治疗进展【关键词】颅内肿瘤；胶质瘤；基因治疗；靶向治疗；综述文献胶质瘤即神经上皮组织肿瘤，是最常见的颅内肿瘤。目前手术、放疗、化疗等常规治疗效果差，而随着基因技术的不断深入研究，如何能利用基因有效治疗胶质瘤成为研究热点,其基因治疗的分子策略主要包括细胞周期调节、自杀基因疗法、免疫基因疗法、抑癌基因治疗、抗血管生成治疗、PKR途径等,靶向基因治疗主要由临床前概念已过渡到临床试验性治疗的靶点选择，主要包括PI3K／AKT／mTOR和Ras／MAPK／CDK／Rb为代表的受体酪氨酸激酶通路。而最有研究前景的是将尚处于研究阶段的基因治

2、疗与传统化疗、放疗的结合［1］。本文就胶质瘤的基因治疗分子策略及靶向治疗进行综述。　　1胶质瘤基因治疗的分子策略当前胶质瘤基因治疗的分子策略包括以下几点：细胞周期调节基因及凋亡基因；自杀基因；免疫调节基因；抑癌基因；血管生成抑制基因；PKR途径。以上各策略可相互联系,并相互联合。　　1.1细胞周期调节基因及凋亡基因P53与E2F1作为2种非常重要的抑癌基因,维持基因组的稳定,激活细胞凋亡。两者所不同的是P53基因可调节细胞周期，其变异能明显降低恶性脑胶质瘤对化疗的敏感性,P53基因在脑胶质瘤的高突变率为脑胶质瘤的靶向性基因治疗提供了重要

3、的基础［2］。与P53基因不同的是，E2F1是直接调控细胞周期［3］，其不良反应是它对正常细胞的毒性和潜在的致瘤性。　　1.2自杀基因　　自杀基因治疗在胶质瘤的基因治疗中占有极为重要的地位。自杀基因(suicidegene)疗法是指将某些病毒的基因转导入肿瘤细胞，此基因编码的特异性酶类能将细胞无毒或毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成细胞毒性产物，以达到杀死肿瘤细胞为目的。不少学者［4］通过研究发现，只要少量的自杀基因转染的癌细胞与未转染的癌细胞按一定比例混合后共同培养，不仅转染的癌细胞被杀灭，二者相互接触后相邻的未转染的癌细胞也大量死

4、亡，即“旁观者效应”。该效应可使仅部分肿瘤细胞转染了自杀基因的整个肿瘤均受到经自杀基因转化了的抗癌“药”的攻击而全部消退。至于旁观者效应发生的机理,多数研究表明它与细胞间的缝隙连接和免疫效应细胞在肿瘤病灶中的浸润有关。（1）细胞毒性产物通过细胞间的缝隙连接进入邻近细胞。（2）被破坏的细胞释放毒性物质和凋亡小体进入周围微环境,并被邻近细胞摄取。（3）自杀基因杀死的细胞释放细胞因子,进一步吸引免疫细胞进入肿瘤,介导抗肿瘤免疫反应。（4）导致血管内皮细胞死亡,引起肿瘤细胞缺血坏死。在肿瘤细胞中旁观者效应的物质基础一缝隙连接数量较正常细胞缺乏,利

5、用环腺昔酸（cAMP）可以诱导缝隙连接形成或导入缝隙连接的亚单位连接素43（connexin43）的cDNA,从而大大加强旁观者效应［5］。临床上，意大利的Colombo等［5］用结合的IL2／HSV．tk基因疗法治疗再生的多形恶性胶质细胞瘤，他们向瘤内注射转录病毒载体引导细胞(PVPC)，然后静脉注射GCV，结果显示，实验组的患者的存活率提高。　　1.3免疫调节基因　　免疫调节基因主要是通过基因重组技术来增强机体的抗肿瘤免疫功能达到治疗肿瘤的目的，这主要包括3个方面：（1）肿瘤抗原提呈功能的加强，如从临床患者的血液和手术切除标本中

6、获取自身抗原提呈细胞，在体外经GMCSF等细胞因子作用下扩增，体外表达肿瘤抗原的DNA或mRNA，然后回输入患者体内；（2）细胞因子基因转导肿瘤细胞；如将一基因体外转导脑胶质瘤细胞,体外培养扩增后接种于病人自身皮下,可发现肿瘤病灶明显缩小,颅内胶质瘤明显坏死。（3）B7共刺激分子基因导入肿瘤细胞［7］。Mukhecjee等［8］在靶向T11结构的一种蛋白质(aproteinkno2(鼠双微基因)介导的遍蛋白化耐受性，这种蛋白具有较强的转导调节活性，同时抑制胶质瘤细胞的增殖，表现了其在P53基因治疗方面的应用潜力。　　1.5血管生成抑制

7、基因　　固体肿瘤的生长及增殖，需要新生血管提供足够的血运。而胶质瘤自身能产生一些血管生长因子，促进血管内皮细胞的分裂增殖。因此抑制肿瘤血管形成成为冶疗肿瘤的另一策略。早在1971年Fdkamn首先发现肿瘤血管生成因子，并由此提出了对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预，经抗血管生成途径治疗肿瘤的新方法。它的优势是：（1）抗肿瘤血管生成治疗不是直接攻击肿瘤细胞,不会产生放疗和化疗所造成的肿瘤细胞遗传性状的不稳定和治疗后耐药性。（2）由于肿瘤部位的血管内皮细胞比肿瘤细胞遗传性状稳定,而正常血管内皮细胞处于不分裂的状态,故抗肿瘤血管生成治疗对其

8、影响不大。（3）另外由于内皮细胞本身就浸泡在血液中,药物到达血管比到达肿瘤要容易得多。这说明抗肿瘤血管生成治疗与传统治疗相比有内在的优势,已成为一种重要辅助治疗方式。胶质瘤作为一种实体瘤,抗肿