联合作用特征的评价

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1、联合作用特征的评价关键字：联合作用　评价方法　　摘　要：多年来，毒药理界对机体内多种外来化合物产生的联合作用缺乏统一评价体系。本文就其已有的理论基础和相关的方法学成就作一概述，旨在介绍各自的使用范围和优缺点，提请应用者根据条件选用合适的评价方法。　　关键词：联合作用　评价方法　　工农业迅猛发展，使得地球上化学物数量不断增加，人类在生产条件或生活环境中同时接触或相继暴露两种及两种以上化学物已是相当普遍［1］。为了能取得较好的治疗效果，多药联用或序贯用药又是现代临床医学的主导趋势［2］。多种外来化合物共存，势必对接触的生物体产生联合作用(joint　action，bined　act

2、ion)，亦称交互作用(interaction)。尽管在药理学和毒理学中联合作用分别发生在不同的剂量水平，对联合作用特征的正确评价仍是两门学科工的当务之急。　　在不同的时期和不同的学科领域，如生物学、药理学、生物统计学，联合作用具有不同的含义，特征术语亟待统一和规范化，对其评价方法也不尽相同［3］。Bliss在1939年最早提出独立、相似和协同三种联合作用模型［4］。1975年Anderson和arking提出的相加指数法是在浓度相加模式基础上建立的，需要获得每个单一毒物的LC50i和在一定比例下几个毒物混合的LC50i＇，以及1981年荷兰学者Knemann的联合毒性指数法几

3、乎是同一思想［18］。　　Moshkovsky曾提出将传统分类法中的相加作用域定义为完全相加［19］，而从拮抗域中划分出部分相加和掩盖作用区。导致部分相加作用的原因，一般认为是毒物在体内的代谢动力学不一致，以及一些用不同顺序染毒或时间间隔染毒。于鸣按Moshkovsky分类理论发展了Finney模型［20］，又提出一个新的Q值评价系统，杜绝了Keplinger，Smyth等标准的主观性和拮抗作用的假阳性。大致过程包括计算各组分及混合物LD50，并由Finney相加作用理论公式求出预期LD50，求出Q值及其标准误和两倍误差的可信限范围。以此可信限与完全相加理论值1，掩盖作用理论值

4、1／Pm作比较，判定联合作用。于鸣应用Q值系统对乙醛和丁烯醛的联合毒性研究资料进行了分析，结论与采用Finney改良模型的处理结果相吻合。等效应图解分析法在国外应用较多［21］，思路和求法与Loe＝a＋bLog（Q1＋kQ2＋KkQ1Q2）Xm　　Ym：混合物的死亡概率，　　k：两种化学物的毒性比值，　　Q1，Q2：两种化学物的百分比，　　Xm：混合物的剂量，　　K：共毒系数，　　a，b：方程的截距和斜率。　　结果以相加联合作用时的死亡概率为标准(理论值)与实测值比较计算共毒系数K，K＞0表示协同作用，K＜0拮抗作用，K＝0相加作用。该法考虑了混合物毒作用机制的差别，能较好地对

5、外来化合物的联合作用进行定量评价，然而计算太复杂，不便推广。　　3　BÜrgi法　　合并用药在临床上是普遍使用的治疗手段，以往均延用BÜrgi氏规律公式来判断合并用药后的最终效应：q＝E［A／2＋B／2］／EA(或EB)，式中E［A／2＋B／2］指A、B两药各取半量合用之效应，EA、EB分别为A、B单用之效应，且EA＝EB。Savini即用此法求5HT及肾上腺素的合并作用。　　然而，金正均指出上述方程中，分子应采用原始效应之半，分母应考虑两药联合作用时的新情况，并提出金氏修正式：q＝E（A＋B)／（EA＋EB－EA・EB)。式中分子代表实测合并

6、效应，分母是期望合并效应，其意义同Brgi式。修正式的优点是不必取半量或半效，可以直接利用原始效应水平，两药效应也不必相同。但只适用于定性试验。　　周元晏等提出两个新公式：q′＝〔E（A＋B）－EB〕／EA(合并用药用，要求EA＝EB)，q″＝E′C／EC(序贯用药用，EC为A药的对照效应，E′C为在B药基础上的A药效应)，并认为金氏修正式把概率论中衡量两个独立事件概率相加的公式来衡量合并用药效应期望值，缺乏理论基础，且没有考虑A、B两药在合并前后的内在活性，混淆了效应和概率两个不同的概念。　　Mansour等报道了按等毒法评价二元混合物的联合毒性［25］。方法是按各化学物预期

7、死亡25％的剂量混合染毒，预期死亡率应为50％，由实测混合物死亡率和预期死亡率计算共毒系数，评价混合物的联合毒性。Harris等采用按LD50配制二元等毒混合物来评价联合毒性的方法［26］。测定两种化合物的LD50及其可信限，按混合比例和各自的LD50值推算预测LD50及其可信限，预测LD50与实测LD50之比。同时根据实测值与预测值的可信区间是否相覆盖进行分析，相覆盖者联合作用较弱，反之则强。　　4　等概率和曲线法　　有时，合并用药可利用独立事件相加概率公式，张效文、金正均提出按效应相加的