红藻氨酸受体在难治性颞叶癫痫中的作用机制研究

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1、红藻氨酸受体在难治性颞叶癫痫中的作用机制研究癫痫（Epilepsy，EP）是以脑神经元过度同步放电引起反复痫性发作为特征的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，是神经系统常见疾病之一。长期以来人们一直在探索颞叶癫痫的病因，病变特点和发病机制，并努力寻找有效的治疗措施。其中大量的研究集中在颞叶内侧型癫痫及难治性颞叶癫痫的关系上。颞叶内侧型癫痫的主要病理改变是颞叶内侧硬化（Mesialtemporalsclerosis,MTS）,表现为海马结构、海马旁回杏仁核以及颞叶中下份神经元变性丢失和神经胶质细胞增生，其中以海马的改变最

2、为显著[2]。研究表明颞叶内侧硬化主要病理改变除了神经元数量减少和胶质细胞增生外，还与该区域神经突触传递和突触整合重组有关[3,4]。而参与突触传递，影响突触重组的主要因素为从属于兴奋性神经递质谷氨酸受体家族中的红藻氨酸受体（Kainatereceptors，KARs）[5]。近年在对于癫痫发病机制相关神经递质受体的研究中，通过兴奋性氨基酸-谷氨酸的结构类似物红藻氨酸（kainate，KA）诱导的癫痫动物模型中发现，KA在TLE中诱导痫样发作和产生神经病理性损害，表明KA是一种强效的神经毒素[5,8]。通过分子克隆发现

3、KA与离子型谷氨酸受体存在高亲和性[7]。KA是从一种海藻中提取的天然的兴奋性氨基酸-谷氨酸的结构类似物，其神经兴奋作用比谷氨酸强30～100倍,最初由于发现其可以选择性损害脑细胞和少量轴索而引起科学家的注意[5]。后来发现KA在海马局部应用或全身注射均有特别严重的毒性作用,在远离海马的其他脑区应用也能损伤海马，而且当其剂量很小不至于产生海马损伤时,也可以诱导海马出现痫样发作。各种基础实验研究的结果表明KARs在癫痫的发生发展中起到非常重要的作用。目前有以下方面的依据：（1）KA和KARs激动剂可直接使海马细胞去极化产

4、生癫痫样电活动，KARs拮抗剂可以控制癫痫发生：（2）研究发现KARs可促进兴奋性突触传递，抑制中间神经元GABA能活性，可诱发癫痫发作[8]；（3）KARs能诱导兴奋性突触后电流（EPSC）使突触重组形成兴奋性反馈回路，增加癫痫发作的敏感性[9]；（4）KARs参与诱导兴奋性中毒，使神经元细胞凋亡、坏死，产生病理性损害[11,12]。国内外研究发现KARs功能，表达异常与癫痫的发生密切相关。本文将详细讨论KARs在难治性颞叶癫痫中的表达及作用机制。一、红藻氨酸受体（KARs）的特点、分布和功能1.红藻氨酸受体的特点和

5、分布：KA诱导的颞叶癫痫模型很早就发现KARs是离子型谷氨酸受体（glutamicreceptor，GLUR）中的一个独立受体家族[7]。通过KARs亚基克隆明确发现KARs受体家族由五种受体亚基组成，包括GLUR5、GLUR6、GLUR7、KA1和KA2[7]，这些受体亚基是通过四聚体组合，而不是杂交组合[9]。KARs之所以被叫做离子型谷氨酸受体家族，是因为KA与KARs受体亚基亲和结合[12]。KARs在中枢神经系统中广泛分布，皮质的椎体细胞树突棘的突触后密度是主要分布部位，而胶质细胞少见分布[3,4]。免疫组化

6、发现正常海马中GLUR5和GLUR6分布较其他谷氨酸受体少[13]。GLUR5在非锥体细胞中优势表达，GLUR6在海马CA3区锥体细胞和CA1区锯齿状颗粒细胞中高表达[8,11]，但两者在海马的GABA能中间神经元中共表达[14]。在KARs受体家族中与癫痫发生有关的亚基中，目前主要对GLIU5和GLUR6研究的较多。2.红藻氨酸受体的功能：KARs的主要的功能是促进兴奋性突触传递，整合突触内电流，突触重组，参与诱导兴奋性中毒作用[3,21]。二、红藻氨酸受体在颞叶癫痫中的表达GLUR5和GLUR6受体主要与边缘叶癫痫

7、有关[10]，GLUR5受体特异性激动剂ATPase可诱导自发性的边缘叶癫痫电活动，大鼠杏仁核注入腺苷三磷酸酶（ATPase）后一个月仍有边缘叶癫痫反复发作[6]。KA诱导的癫痫大鼠的海马区域则可见GLUR5mRNA水平持续性升高，提示GLUR5的激活参与边缘叶癫痫活动[16]。GLUR6同样主要在海马中发挥其作用。GLUR5与GLUR6在海马的GABA能中间神经元中共表达提示二者可能有协同作用。三、红藻氨酸受体在癫痫发生中的作用机制1.调节突触传递对KARs介导的神经突触传递释放的机制研究，主要集中在外源性KARs受

8、体激动剂调节突触释放上，而很少对内源性谷氨酸激活突触前KARs受体活性阐述。很多研究在CA3区锥体细胞产生的苔藓纤维发现突触前KARs受体的生理功能，在这些突触中释放谷氨酸活化突触前自身受体，从而促进突触传递和突触重组。这些突触自身受体可能包括GLUR6和GLUR7亚基[17]。在海马CA1锥体细胞突触释放谷氨酸作用于Schaff