性激素对慢性移植物肾病影响的研究进展

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1、性激素对慢性移植物肾病影响的研究进展【关键词】性激素近年来随着新型免疫抑制剂的不断问世以及对移植免疫的进一步认识，急性排斥反应的发生率明显下降，肾移植物l年存活率大为提高，但长期存活率提高不甚明显。慢性移植肾功能损害已成为阻碍移植肾长期存活的主要原因，以往称之为慢性排斥反应(chronicrejection，CR)，近年来多用慢性移植物肾病(chronicallograftnephropathy，CAN)或慢性移植物失功(lategraftloss)来描述。雌二醇和睾酮作为机体内最重要的两种性激素，它们对生理机能各方面的调节

2、起着重要的作用，同样对CAN也有着不同的影响。本文主要介绍目前关于雌二醇和睾酮在CAN这一病程中所起到的正反两方面的作用以及相关机制的最新研究进展。1雌二醇1.1雌二醇的舒血管作用CAN的组织病理改变是非特异性的，包括肾间质纤维化、肾小管萎缩和肾血管的改变，可以见到血管内皮病灶伴随单核细胞的迁移、浸润，平滑肌细胞增生和纤维内膜增厚，管腔变窄。可见肾血管的病变是CAN进展过程中重要的组成部分。已有研究表明，关于雌激素对血管系统的保护作用，有一部分是通过直接作用于血管壁上的受体或改变血浆成分等来实现的，其余的可以用血脂或载脂蛋白

3、代谢的改善来解释[1]。1.1.1雌二醇与一氧化氮(NO)NO是体内一种重要的血管舒张因子。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)主要存在于内皮细胞中，是血管壁上NO的主要来源，通过催化L2精氨酸和分子氧生成NO。Darblade等[2]报道E2通过雌激素受体α(ERα)直接活化eNOS，从而促进NO的分泌。国内学者也发现在培养的内皮细胞中,17βE2可引起一氧化氮合酶（NOS）的快速激活，该作用能够被雌激素受体拮抗剂阻断，同时发现10～9mol/L17βE2刺激内皮细胞8～48h后，NO的释放明显增加[3]。1.1.2雌二醇与

4、内皮素(ET1)ET1是一种强大的血管收缩因子，在局部以自分泌及旁分泌方式通过内皮素受体调节局部血管紧张度。Dubey等认为E2主要通过其代谢物22羟雌二醇和22甲氧雌二醇抑制ET1合成,这两种E2代谢物对ET1合成的抑制作用可能是通过MAPK依赖性途径完成的[4]。最新的研究发现在NO存在的前提下，E2可以通过与内皮细胞表面的雌激素受体β(ERβ)结合，来减弱ET1的缩血管作用[5]。1.1.3雌二醇对血管平滑肌细胞增生的影响E2具有抗血管平滑肌细胞(VSMC)增生的作用。Ling等报道,人VSMC在机械张力刺激

5、下，DNA的合成增加1.5～2.0倍,而血小板衍生生长因子(PDGF)的抗体可以减弱这种作用。张力刺激还增加锌指转录因子Sp1的mRNA及其蛋白质水平，而Sp1可以结合PDGF基因启动子近端的感应元件，这种结合对PDGF基因的表达很重要。他们还发现生理浓度的17βE2可以减弱张力刺激引起的有丝分裂反应和降低Sp1的mRNA及蛋白质水平。因此认为17βE2可能是通过抑制Sp1表达,降低PDGF的生成,从而抑制VSMC增生的[6]。1.2雌二醇对血脂的调节作用雌激素对血脂的影响主要表现在降低低密度脂蛋白（LDL），增

6、加高密度脂蛋白(HDL)。LDL是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式，而HDL则主要参与胆固醇的逆向转运。有关雌激素改善血脂的机制研究较少，有人认为其机制是抑制肝脏脂酶，使HDL分解减少，并促进载脂蛋白(apo)AⅠ的合成，增加HDL的生成。HDL的升高，有利于胆固醇的转运。同时通过增加肝内LDL受体以及加速LDL的清除而降低血中LDL的浓度。最近有人还在实验中发现E2可以降低氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的水平，抑制oxLDLmRNA的表达。而oxLDL可促进血管收缩；增加血小板聚集，引起平滑肌增殖和斑块增厚，导致

7、血栓形成；增加MHCII类分子的表达[7]，进而促进慢性排斥反应的发生。1.3雌二醇与缺血再灌注损伤　已有很多研究证实，在缺血再灌注损伤中最主要的损伤机制是各种氧自由基的大量产生和释放。Fertmann于2001年首次证实，在移植肾循环开放即刻，肾静脉中就有氧自由基的大量产生[8]。欧洲移植协作网的有关统计资料也显示：非亲属活体肾移植后长期效果明显优于尸肾移植，研究认为其原因与非亲属活体供肾组冷/热缺血时间短有明显的相关性。最近有学者认为移植物缺血再灌注损伤也可触发同种异体间天然免疫系统，进而促使受者产生对移植物的获得性免疫

8、攻击。对缺血再灌注中激活Toll样受体(TLR)的发现使得这一研究更加引起人们的重视[9]。E2可以通过多种途径改善缺血再灌注损伤。有研究发现E2可降低缺血再灌注血浆内TNFα水平，减轻TNFα所介导的血管内皮损伤；还可减轻中性粒细胞与血管内皮细胞粘附作用，保护血管内皮细胞[10]，E