乙肝治疗性疫苗的研究现状

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1、乙肝治疗性疫苗的研究现状【关键词】治疗性疫苗;乙肝;免疫应答治疗性疫苗是近年发展起来的免疫治疗新概念，旨在打破机体的免疫耐受，提高机体特异性免疫应答，清除病原体或异常细胞，使疾病得以治愈。治疗性疫苗主要应用于病毒感染、肿瘤等疾病的治疗。治疗性乙肝疫苗的应用针对慢性乙肝患者或HBV携带者，可由高纯度和高含量的抗原和免疫佐剂组成增强其免疫原性，并通过不同途径呈递乙肝抗原，打破机体的免疫耐受，有效诱导免疫应答，达到清除乙肝病毒的目的。乙肝治疗性疫苗是治疗慢性乙肝的重要措施，本文就其研究进展作一综述。　　1治疗性疫苗的研制　　1.1蛋白疫

2、苗蛋白质抗原是最重要的一类抗原，HBV中多以衣壳蛋白和HBc抗原设计为主;其中前S蛋白有很高的免疫原性，可以强化同存的S蛋白。　　1.1.1基因工程蛋白疫苗包括HBsAg或HbsAg、PreS1、preS2、S蛋白任一组合构成的亚单位疫苗。研究表明〔1～4〕，分别应用商业化的PreS2/S疫苗(GenHevacBR○，PasteurMerieux)或S疫苗(RebivaxR○，Merck)对CHB病人进行治疗，证实亚单位疫苗能够减低HBV的复制，但疗效仍有限。PasteurMerieux的GenHevacB疫苗(含HB

3、sAg和PreS2蛋白)曾被单用或者和干扰素序贯用于治疗慢性乙型肝炎，患者血清HBVDNA明显下降者和阴转者共达44%～50%。但GenHevacB接种不能有效降低免疫耐受儿童血清中病毒DNA拷贝数〔5〕，且无清除或降低肝细胞内cccDNA含量的证据，因此，GenHevacB的治疗效果仍不确定。此外，增加preS成分的新型疫苗Hepacare虽提高了应答率和增强了预防效果，仍不是理想的治疗性疫苗。　　1.1.2免疫原性复合物(immunogenicplex，IC)疫苗对HbsAg的免疫耐受是引起CHB发病的重要原因，多数疫苗通

4、过提高其抗原的免疫原性而使机体易于发生免疫应答，发挥其治疗作用。闻玉梅等〔6〕验质的免疫复合物型疫苗是通过改变对HBsAg的呈递方式来诱生有效的免疫应答，消除免疫耐受性。应用足量HBsAg和高效价抗人HBIg复合物对慢性乙型肝炎患者进行治疗，效果满意，但能否有效降低、清除肝细胞内cccDNA，达到彻底清除肝细胞内病毒的目的尚待证实。此类疫苗也存在不足，即对细胞免疫应答的激发远高于对体液免疫应答的激发，因此需要进一步优化。　　1.1.3表位疫苗由于蛋白质抗原不是通过完整的分子发挥作用的，抗原分子表位的研究是近年来新的研究趋势——有效

5、的保护取决于一组表位的组合与搭配。通过对蛋白质抗原的B细胞表位、Th细胞表位、CTL细胞表位、NK细胞表位及MHC限制位等有利于免疫识别表位的深入研究，为设计新一代高效、高特异性疫苗奠定了基础。针对CTL表位的脂肽疫苗：此种疫苗的理论基础是基于抗原分子表位水平的研究。由于蛋白质抗原通过表位来体现其免疫特异性，有效的保护性免疫有赖于一组表位的搭配与组合。已知HBcAg中的多肽1827是HLAA2组织相容性抗原，可被CTL识别而产生免疫应答。将其和Th细胞多肽表位(破伤风类毒素的T细胞表位肽，TT830843)以及脂质分子共价结

6、合后制成了TheradignHBV疫苗，提高了CTL多肽的免疫原性，诱导产生特异性CTL而有清除HBV的作用。有报道〔7〕采用CY21899T细胞表位疫苗治疗慢性乙肝患者，发现其体内产生的CTL应答明显低于急性HBV感染者所测得的结果，这种低水平的CTL应答是不能清除病毒的。此外，这种疫苗不仅裂解内源性抗原肽，同时也裂解感染的肝细胞，若应答过强会导致肝功能恶化，且它具有严格的HLAA2限制性，应用范围有限。多表位疫苗：由于MHC限制性及毒株间抗原性差异，单表位疫苗的保护作用和应答人群均十分有限，多表位疫苗，尤其是高度保守、免疫

7、原性强、人群应答范围广的，含有多个结构蛋白或病原体表位的多特异性表位疫苗可能是具有实用价值的短肽疫苗研究关键。Ishioka等〔8〕研究发现，HBV/HIV多表位基因疫苗能同时激活各表位特异性CTL应答，并增强部分表位免疫原性，显示了多表位疫苗研究的可行性。　　1.2核酸疫苗DNA疫苗是20世纪90年代出现的新的疫苗形式，是一种含抗原基因的表达质粒,诱导细胞免疫应答为主的免疫应答，尤其是TCL应答，在治疗性疫苗研究中占重要位置。一般认为，DNA疫苗在体内持续表达抗原并反复刺激免疫活性细胞，是其诱导强烈免疫应答的关键，细胞内、尤其局

8、部APCs细胞内表达的抗原通过MHCI类途径提呈后诱导Th1应答，激发CTL应答为主的细胞应答。研究表明〔8〕，DNA疫苗可诱发以IgG2a型抗体为主的体液应答(IgG1/IgG2a<0.3)和CTL应答，呈Th1型应答，抗体滴度高，维持时