乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展

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1、乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展乌司他丁(Ulinastatin,UTI)是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂，是一种分子量为67000D的糖蛋白。由143个氨基酸残基组成，其生物利用度为100％，半衰期40min，5min达峰值。大量研究显示当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时，人体尿液中UTI活性升高。进一步研究发现，在人血浆内存在较高浓度的蛋白酶抑制剂，而在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又回升。这表明UTI可能具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤

2、，维持人体内环境平衡的作用。随后的研究充分证实了这一点，大量药理药效学研究和临床研究表明：UTI具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性，抑制炎症介质的过度释放，改善微循环和组织灌注等重要的药理作用，从而在机体受到外界损伤时起到保护作用。1UTI对重要脏器保护的可能机制UTI通过以下机制发挥其保护功能：①UTI是一种典型的Kunitz型的蛋白酶抑制剂，具有两个活性功能区，各自均有很广的抑酶谱，且不完全重叠，能够结合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶和粒细胞弹性蛋白酶（PMNE）以及透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多种酶

3、类，与酶结合后抑制酶的活性，并促进酶的降解[1,2]；②UTI属于人体内源性抑炎物质，在稳定溶酶体膜同时还可以抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附聚集及其活性物质和弹性蛋白酶的释放，抑制了细胞因子和炎性递质的释放，减少凝血因子的损耗；③保护内皮细胞，减少内皮下胶原暴露的机会，阻断内源性凝血的启动，减轻组织细胞损伤和功能障碍；④通过维持促凝和抗凝的平衡，减少血液循环中血栓的形成，改善微循环；⑤减少组织、细胞的损伤；改善循环、改善组织灌注；⑥具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子(MDF)产生，清除氧自由基的作用[1]；⑦UTI不仅

4、能抑制PMNE的释放，而且能抑制由PMNE诱导的IL-8基因表达和蛋白分泌，从而降低炎性反应对组织的损伤；⑧UTI可降低血浆TNF-α、IL-6和IL-10的含量，通过上调抗炎因子和下调促炎因子，调整促炎和抗炎双方力量，促使机体恢复内环境平衡，使机体的炎症和抗炎症反应处于一种低水平的平衡状态。2UTI对各重要脏器的保护作用2.1对肺的保护作用2.1.1UTI用于体外循环后的肺保护心肺转流(CPB)后肺损伤与CPB引起的非感染性的全身性炎性反应综合征(SIRS)，缺血再灌注以及肺表面活性物质减少有关，其中全身炎症反应是造成肺损伤的重要原因。

5、CPB中血液同人工材料表面接触、外科手术创伤、心肌细胞的缺血、再灌注损伤、肠源性内毒素的释放、手术中温度的变化等将促发TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的释放，导致SIRS[3]。炎性因子共同作用促使肺泡细胞、肺血管内皮细胞缺氧发生线粒体肿胀和细胞水肿，血流再灌时氧自由基、钙超载和能量代谢障碍等导致严重的缺血再灌注损伤。研究证明[4,5]UTI通过抑制因CPB引起的中性粒细胞的激活和炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8的释放,促进抗炎因子IL-10的释放，减轻机体的炎性反应,减轻肺泡细胞和肺血管上皮细胞的损伤

6、，促进肺泡表面活性物质的合成与释放，以及稳定溶酶体膜、清除氧自由基的作用,从多个方面减轻肺的损伤。2.1.2UTI用于肝移植术肺损伤的保护作用肝移植手术过程中供肝的缺血、无肝期血流动力学的改变、肾淤血、凝血、纤溶系统的紊乱、胃肠道淤血所致的内毒素血症、复流后的再灌注损伤、高钾、低钙和酸中毒、受体对供肝的免疫排斥等因素均可造成肺的损伤。此过程中大量激活的中性粒细胞、单核巨噬细胞一方面能释放氧自由基、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G对组织细胞特别是血管内皮细胞、基底膜产生直接损害;另一方面可释放大量炎性细胞因子，触发过度的炎症反应,通过炎性介质对肺组

7、织细胞造成损伤[6]。UTI：①作为广谱蛋白酶抑制剂，能抑制嗜中性白细胞释放的弹性蛋白酶、组织蛋白酶Ｇ，减轻它们对组织的损伤；②抑制中性粒细胞、单核细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素6(IL-6)等炎性细胞因子，减轻过度炎性反应对组织、细胞的损伤[6]；③稳定溶酶体膜,减少溶酶体膜破裂，溶酶体酶的释放造成的组织损伤；④清除氧自由基，并抑制中性粒细胞释放氧自由基；⑤通过抑制弹性蛋白酶和血管内皮细胞黏附分子ICAM-1的表达，从而抑制中性粒细胞在血管的黏附和逸出血管作用，减轻缺血再灌注损伤时中性粒细

8、胞对血管内皮细胞的损伤,改善微循环。2.1.3UTI用于脓毒症肺损伤的保护作用2.1.3.1脓毒症肺损伤的相关机制（1）炎症途径肺组织中中性粒细胞(PMN)的浸润和扣押是ALI和ARDS发病过