溶剂蒸发法在微球制备中的应用及研究进展

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1、溶剂蒸发法在微球制备中的应用及研究进展【摘要】介绍溶剂蒸发法制备微球的基本原理，分析了溶剂蒸发法制备药物微球的的特点、工艺过程及影响因素，重点讨论溶剂蒸发法的4个关键步骤：药物的加入、乳滴的形成、溶剂的除去、微球的干燥及回收，并阐述了溶剂蒸发法制备微球技术的现状及研究进展。【关键词】微球；溶剂蒸发法；控释制剂基金项目：广东省科技计划项目（53028）　　　近年来国内外学者对天然高分子、生物可降解性高分子、嵌段高分子材料制成的微球进行了大量研究，促进了微球在医药工程和生物技术领域的广泛应用。例如，用于包埋药物及药物控

2、释的聚乳酸微球、壳聚糖微球和白蛋白微球；用于蛋白质的分离纯化、细胞包埋或细胞培养的琼脂糖和海藻酸盐微球；用于难溶性药物注射的嵌段共聚物纳米微球。以聚合物为原料制备微球最常用的方法是先制备成O/MA）微球，结果表明，随着搅拌速度的增大，微球的平均粒径会随之变小；随着药物与聚合物比例的增大，微球的粒径减小；随着聚合物浓度的增大，微球粒径逐渐增大；另外，聚合物的性质对微球的粒径有一定影响，在相同条件下，用PMMA得到的微球粒径最小。　　Cortesi等［10］研究了不同类型的搅拌桨对微球的粒径和回收率的影响，使用了4种不

3、同搅拌桨对乳液进行搅拌（两叶平直叶桨式、三叶旋桨式、四叶旋桨式和涡轮式），实验结果表明，采用四叶旋桨式和涡轮式搅拌桨时的微球粒径分别为50μm和55μm，但回收率相差较大，分别为64％和77％；而采用三叶旋桨式搅拌桨时微球的粒径为120μm，回收率为78％；但采用两叶平直叶桨式搅拌桨时不能形成微球，这是由于采用两叶平直叶桨式搅拌易产生漩涡和气泡，液滴碰撞的几率增加，使得微球成球能力下降。一般在容器壁上装上垂直挡板能阻止液体向上流动，减少漩涡现象，从而使乳液更好地混合。　　2.2膜乳化　　一般认为粒径均一的微球，缓释

4、效果较好，但乳液采用机械搅拌法制备时，所得到的微球粒径分布不均匀。而使用膜乳化技术，则可以解决这个问题。膜乳化法是近年出现的一种新型乳化技术，在外加压力的作用下通过无机膜微孔将分散相压入连续相中形成乳状液，控制分散压力和膜孔径,可获得不同尺寸的单分散微乳液,具有很好的稳定性。这是机械搅拌、超声乳化等传统乳化方法所不具备的。　　MA［11］采用SPG（shirasuporousglass）膜乳化技术制备粒径均一的PLGA微球。在相同条件下，采用不同孔径的SPG膜制备出不同粒径大小的微球，并考察了微球平均粒径与膜孔径之

5、间的关系。发现粒径大小取决于所采用的SPG膜的膜孔尺寸，分别采用了膜孔为0.7，1.1，2.4μmSPG膜可得到平均粒径为1.2，1.8，2.9μmPLGA微球。一般得到微球粒径比SPG膜的膜孔稍大。Liu等［12］结合了膜乳化法和W/O/W复乳技术制备了粒径均一的聚乳酸微球。方法是先将蛋白质药物水溶液与聚乳酸有机溶液混合，用均质机制备成W/O型初乳后，再将初乳通过膜压入外水相得到复乳，蒸发溶剂后得到尺寸均一的聚乳酸微球。然而采用膜乳化法制备复乳液滴存在着初乳稳定性差的问题，初乳液的不稳定将会导致在膜乳化过程中膜压

6、不稳定，最终将影响复乳液的粒径均一性。因此必须对初乳的制备条件进行严格筛选，包括油相乳化剂种类及其使用量和油相种类等。　　2.3表面活性剂和稳定剂　　液滴形成过程有分散过程（借助机械力将分散相分割成微小液滴，使均匀分散于连续相）和稳定过程（使乳化剂在被分散的液滴周围形成稳定薄膜，防止液滴聚集），表面活性剂和稳定剂在液滴稳定过程中起着十分重要的作用。李德冠等［13］使用聚乙烯醇（PVA）和阿拉伯胶作为稳定剂,采用溶剂蒸发法制备聚乳酸微球，利用阿拉伯胶能够降低溶液表面张力并能使聚乳酸（PLA）乳滴带电荷，从而增加分散的

7、乳滴稳定性，有助于得到小而均匀的PLA乳滴。另外，PVA具有良好的双亲性,既能与PLA分子相互渗透增加生物黏合性,疏水片断又可渗透进有机溶剂中,有助于PLA乳滴更好更均匀地分散到连续相中,制备了外形光滑、呈球形且分散性、重现性好的PLA微球。　　在复乳化溶剂蒸发法中，初乳的稳定性是提高包封率和降低突释率的关键。Rojas等［14］用PLGA包埋乳酸蛋白。详细探讨了在内水相内添加Ter188、T.　　3.2温度　　在乳化-溶剂蒸发法中，一方面，挥发性溶剂从分散相扩散到分散介质的速度和程度主要由有机溶剂在分散介质中的溶

8、解度决定；另一方面，温度在很大程度上影响有机溶剂的挥发速度。在挥除溶剂固化成球过程中，低温下减压缓慢蒸除溶剂有利于微球形成致密的表面，减少药物突释，但若温度过低，有机溶剂蒸发速度减慢，则可延长制备时间及药物向外水相扩散的时间，同样会降低包封率。而溶剂蒸除温度越高，聚合物固化过程越剧烈，不利于药物的包埋，骨架控释能力越差，微球的突释现象加重；还会引起乳滴聚结，