石棉致癌与癌基因的研究进展

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1、石棉致癌与癌基因的研究进展　　石棉是一组天然矿物纤维的总称。长期接触石棉可引起肺癌及间皮瘤。自从提出石棉与肺癌的关系以来，人们利用体内和体外实验系统，从石棉纤维的物理特性、化学组成、细胞毒性、遗传毒性、癌基因及抑癌基因等多方面，从机体、细胞、生化、分子等多层次来探讨石棉的致癌机制。本文仅就石棉致癌与癌基因的研究进展作一综述。　　癌基因和抑癌基因对细胞增生调控起着重要作用：癌基因促进细胞增生，并且阻止其发生终末分化;抑癌基因促进细胞成熟，向终末分化，最后凋谢死亡。这两类基因保持动态平衡，对正常的细胞增生和死亡精确地调控,一旦两者的关系遭到破坏，必将导致细胞增生调控的紊乱而致细胞恶性变

2、［1］。石棉致癌机制的研究最初集中在石棉的物理与化学特性、细胞毒性、遗传毒性等方面。随着癌基因的发现，它在细胞转化中的重要性逐渐得到重视。80年代后期，人们开始了石棉致癌与癌基因关系的研究。　　石棉可诱导细胞染色体畸变，当这些畸变累及癌基因或抑癌基因所在的染色体时，常见的如第1、3、4、5、7、9、11、13、17、22号染色体［2，3］，可能会引起癌基因的激活和抑癌基因的失活。　　一、石棉致癌与癌基因　　石棉相关肿瘤的潜伏期较长，恶性间皮瘤的潜伏期可达40年，提示细胞癌变过程中涉及多基因位点的改变［4］。虽然已发现的癌基因数目众多，但石棉相关肿瘤中研究的癌基因仅集中在ras、c-

3、fos、c-jun、sis等。　　石棉致癌与癌基因关系的研究中，对ras基因的研究较早而深入。Annab等［5］对石棉诱导的叙利亚仓鼠肿瘤细胞进行了研究，发现在肿瘤的衍生(derived)细胞系中，大约有50%的H-ras基因活化，而对照组非癌变细胞系中的H-ras基因缺乏活性。将活化的H-ras基因转染正常人间皮细胞系细胞，然后将转染细胞接种裸鼠，可诱发肿瘤，而未经H-ras癌基因转染的细胞不能使裸鼠发生肿瘤［6］。Brandt-Rauf等［7］从1983年开始,对36例石棉肺和10例矽肺病人进行追踪观察，到1991年,发现有18例发展为肿瘤(其中11例肺癌、2例胸膜间皮瘤)。对

4、病人血清中ras基因的蛋白产物p21进行检测，发现有5例肺癌患者和2例间皮瘤患者血清p21水平增高(7/18)；而未发展为肿瘤的28例病人中仅有2例p21水平增高(2/28)，两者差异有显著性(P=0.012)。Vainio等［8］在研究K-ras基因突变频率较高的肺腺癌中石棉与吸烟的影响时，发现K-ras基因突变与患者肺中石棉含量相关。石棉在细胞癌变过程中引起靶细胞的形态转化和永生化，但H-ras基因突变常在细胞癌变后发生。Barrett［9］认为:H-ras基因突变可能不是石棉作用的直接结果。Lamb等［10］从3个人间皮瘤组织中分离出DNA，转染NIH/3T3细胞没有致瘤性。

5、从裸鼠肿瘤中分离出DNA，再次转染，在5周的潜伏期内进行致癌性评价，显示高度阳性。用Southern杂交分析NIH/3T3细胞DNA，结果发现H-ras、K-ras和N-ras基因都是和鼠基因高度同源，即检测不到人的间皮瘤基因。但用Alu重复序列(人类所特有的序列)DNA探针实验确实能够检测出初次及再次转染的DNA中含有人的序列。这些结果显示:人间皮瘤所含有的活化基因可能不属于ras基因家族。Metcalf等［11］用PCR扩增后直接测定基因组序列的方法检查了来自17个个体的20个人间皮瘤细胞K-ras基因第12、13、61密码子单碱基改变的频率，未发现K-ras基因突变。　　美国

6、的Mossman实验室于1993年开始对石棉与靶细胞中c-fos和c-jun的表达进行了深入的研究。c-fos和c-jun是一组早期反应基因家族，在生长因子、肿瘤促进剂等因素的作用下，这组基因首先转录，通过其编码产物启动与细胞分裂有关的其它基因的转录，促使细胞由G1期进入S期，加速细胞增生。表达紊乱可引起细胞异常增生和转化［12］。　　HEintz等［13］用青石棉和温石棉处理大鼠胸膜间皮细胞(RPM)和仓鼠气管上皮细胞(HTE)，研究石棉诱导c-fos和c-junmRNA表达的情况，结果表明青石棉和温石棉都能引起RPM细胞中c-fosmRNA显著而持久地表达，但在HTE细胞中c-

7、fosmRNA表达水平不显著;而对这两种细胞石棉均能引起c-junmRNA显著而持久的表达。Timblin等［14］研究发现:石棉和H2O2都能激活AP-1相关基因(c-fos，c-jun)的转录活性，导致细胞过度增生及表型改变。Janssen等［15］的研究表明：石棉能使细胞内巯基水平下降，而细胞内巯基水平能影响c-fos和c-jun的表达，提示调控石棉诱导c-fos和c-jun表达的信号通路中有氧化还原电位敏感元件的存在。还有实验表明:石棉能刺激促分裂原活化蛋白激