抗生素-磷酸钙骨水泥载药缓释系统研究进展

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1、抗生素/磷酸钙骨水泥载药缓释系统研究进展作者：叶增伟，刘随意，苏佳灿【摘要】抗生素/磷酸钙骨水泥(CPC)载药缓释系统在修复骨缺损的同时持续释放抗生素发挥局部抗感染作用，是骨髓炎理想的治疗手段。载入的抗生素能影响CPC的固化时间、机械强度等理化性质，而抗生素的释放与CPC的孔隙率、微孔直径等显微结构参数相关。随着抗生素/CPC载药缓释系统相关的实验研究不断深入，距离广泛临床治疗将为期不远。【关键词】骨水泥;抗生素;药物释放系统;骨髓炎　　【Abstract】Antibiotic/calciumphosphatecementd

2、rugdeliverysystemhasfunctionsofrepairingthebonedefectandcontrollingtheboneinfection,entforosteomyelitis.Containedantibioticcanaffectthephysicalandchemicalpropertiesofcalciumphosphate,suchassettingtimeandmechanicalstrength,etersofmicrostructureofcalciumphosphateceme

3、ntincludingporosityandporediameter.Astheexperimentalstudyofantibiotic/calciumphosphatecementdrugdeliverysystemgoeson,abroaderclinicalapplicationphosphatecement;antibiotic;drugdeliverysystem;osteomyelitis　　骨缺损合并感染，是临床治疗上较为棘手的难题，不合理的治疗容易使病情慢性化，甚至进展为感染性骨不连。抗生素局部缓释系统除了

4、作为骨替代材料修复骨缺损外，还能在局部持续释放高浓度抗生素，发挥强大的局部抗感染作用，在骨折感染防治方面拥有潜在的广阔临床应用前景。磷酸钙骨水泥(calciumphosphatecement，CPC)因其良好的生物相容性、低温自固化、降解可靠、可注射性以及随意塑形等特点，成为主要的抗生素缓释系统载体之一。　　1概述　　Broanishi等[11]利用CPC复合万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的骨髓炎，认为药物释放率与CPC结晶度有关。Stallmann等[12]体外实验研究CPC的几何形状对庆大霉素释放影

5、响，发现不同几何形状的CPC药物释放过程无明显差异。　　3.2释放效果Bohner等[6]通过粉剂和溶液形式复合硫酸庆大霉素研究磷酸氢钙的抗生素释放动力学，最初数小时内，药物释放非常迅速，在释放总量超过50%前药物释放量与t成比例，之后药物释放渐趋平稳，7天内抗生素基本释放完毕，证实抗生素释放初期遵循Higuchi公式。　　在Hamanishi等[11]通过CPC复合万古霉素治疗MRSA相关骨髓炎的体外实验中，含5%万古霉素的CPC有效释放时间明显大于含1%万古霉素的CPC，释放浓度均能有效作用于MRSA，说明有效释放时间与

6、载入的抗生素总量有关。Chai等[13]研究发现，透明质酸(HA)复合万古霉素暴露在0.9%氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液(PBS)后，抗生素释放时间要比暴露在人血浆中的时间要长，推测可能是血浆蛋白或是其他组分干扰了抗生素释放。在复合抗生素(庆大霉素、阿米卡星、头孢噻呋)的CPC和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的药物释放研究[14]中，头孢噻呋有效释放时间仅持续7天，同等条件下明显短于庆大霉素、阿米卡星对应时间，表明释放时间的长短与抗生素的溶解度大小有关。　　为了让抗生素能长期在局部持续平稳释放，部分学者[7]在不增加抗生素载药量的

7、情况下尝试向CPC中加入海藻酸钠、壳聚糖等添加剂来延缓药物释放，其中壳聚糖还有刺激骨形成和促进软骨骨化作用。有学者用含26.7%锶的β磷酸三钙和磷酸二氢钙一水合物制作CPC固相，复合盐酸多西环素后CPC药物释放速率加快,与锶能促进抗生素吸附和解离有关[15]。Bohner等[16]向磷酸氢钙中添加聚丙烯酸，庆大霉素有效释放时程有所延长，尤其是加入大分子量的聚丙烯酸后效果更明显，认为部分药物从硫酸庆大霉素与聚丙烯酸形成的复合物解离释放有关。为了尽量减少初期抗生素爆发式释放而获得较为平稳释放曲线，Hofmann等[17]通过调

8、整固相微粒直径大小和直径分散度以及枸橼酸浓度，获得孔隙率低至11%(减少了60%)、抗压强度增至52MP(增加了100%)的CPC,复合的万古霉素、环丙沙星基本呈线性释放。　　郜成莹和叶建东[7]使用真空灌注药物溶液的方法制备的载药CPC的庆大霉素释放量，高于通过粉体混合方式制备的载药CP