咪唑啉类降压药研究新进展

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1、咪唑啉类降压药研究新进展　　一般认为中枢降压药可乐定(clonidine)人们是通过激动中枢α2受体而降压。80年代初发现其降压作用与中枢的咪唑啉受体有关，其后进行了一系列研究，尤其是近几年国外许多研究机构对可乐定及类似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等，进行了大量研究，并取得了一定的进展。本文对其作一简要介绍：　　1　可乐定与中枢咪唑啉受体　　Bousquet等80年代初发现可乐定的降压中枢不在延脑孤束核(NTS)，而在延脑腹侧网状核(NuleusREiticularisLateralis,NRL)。NRL约1mm3，位于延髓

2、腹外侧部嘴区(rostral,ventrotaleralmedulla,RVLM)，对心血管活动的调节作用的重要性不亚于NTS。NRL、NTS局部注射极微量可乐定，可发现有明显降压和无明显降压的区别。如果将双侧NRL损毁，则静注可乐定的降压作用完全消失〔1〕。　　为探讨NRL注射可乐定引起的降压作用是否也是由α2受体介导，Bousg等〔2〕将许多化合物注入麻醉猫NRL，如α-甲基去甲肾上腺素(α-MNE)(α2受体激动剂)，色拉唑啉(cirazoline)和ST587(α受体激动剂)等。结果发现，α-MNE不引起猫血压和心率的改变，而可乐定、色拉唑啉、ST587均可使

3、血压下降，并有轻微的心率减慢。用麻醉大鼠实验也得到同样的结果。从化学结构上看，α-MNE属于儿茶酚胺类，而色拉唑啉、ST587则与可乐定一样属于咪唑啉类，它们均有一咪唑环。　　Ernserger等〔3〕研究发现，静注可乐定的降压作用下不能被NRL注射选择性α2受体拮抗剂SKF-86466阻断，却能被NRL注射咪唑克生(idazoxan,含咪唑环，见上图)完全阻断。因此，推测可乐定很可能是作用于一种对儿茶酚胺不敏感而对咪唑啉敏感的受体起降压作用。人脑NRL的膜制备中，NE或-MNE不能置换［3H］可乐定，而色拉唑啉、ST587和未标记可乐定则可100%地置换〔4〕。因此

4、，能与［3H］对氨基可乐定或［3H］idozoxan结合，但不能被儿茶酚胺竞争性置换的位点，被定义为咪唑啉受体(ImidazolineReceptor,简称Ⅰ受体)。Ⅰ受体的分布以中枢为主，在脑内主要分布于NRL。根据受体与不同配体的亲和力差异，Ⅰ受体分为Ⅰ1和Ⅰ2受体。　　可乐定及类似物对Ⅰ受体和α2受体均有不同程度的亲和力。Ernsberger等〔3〕研究表明，可乐定等咪唑啉类化合物的降压作用与其对α2受体的亲和力之间无相关性，而与其和Ⅰ受体的亲和力有很好线性关系，减慢心率的作用也得出相似的结果。说明可乐定及类似物的降压作用由受体介导。最后已证明可乐定降压机制是激

5、动了RVLM的Ⅰ1受体，降低外用交感张力致血压下降。　　关于Ⅰ受体与α2受体的区别。Mallard用［3H］idazoxan标记大鼠脑组织，发现［3H］idazoxan标记了两个不同的位置，放射自显影术显示这两个位置分别是α2受体和Ⅰ受体。进一步的研究证明，这两个位置具有不同的分子结构。另外，两者还存在生理学和药理学的区别：(1)用肝素琼脂玫瑰红和植物凝素色谱法能将Ⅰ受体与α2受体区别开来；(2)Ⅰ受体不被Adrenaline、Prazosin、Yohinbine所识别；(3)Ⅰ受体有自己的内源性酸基(clonidinedisnlacingsubstance,CDS)

6、。CDS不是儿茶酚胺，也不是肽类Bousquet将其命名为“内唑啉”(endolline)。由于脑内含量太少，给这方面的研究带来一定困难，国外许多实验室正在继续这项工作。　　将CDS注射到麻醉猫的NRL或注射到兔子的脑池内可产生与可乐定相反的作用。CDS不仅使血压升高，还可拮抗可乐定的降压作用(Bousq等，1986)。　　鉴于CDS是Ⅰ受体的内源性配基，有升压作用。可以设想CDS产生过多，或Ⅰ受体的敏感性增高可能是部分高血压病人的病因。以一种对氨基可乐定的抗血清，采用放射免疫法测定血循环中的CDS。发现原发性高血压病人中有30%发生CDS水平升高，而继发性高血压患者

7、则含量正常。故可推测部分原发性高血压病人为咪唑啉系统异常所致。此外，还发现妊娠高血压综合症患者的血清CDS水平显著高于正常妊娠者。以上结果为临床抗高血压的药物治疗开辟了新途径。　　2　可乐定与第二代中枢性降压药　　随着对可乐定降压机制的认识不断完善，发现某些药物可选择性作用于Ⅰ受体而较少或不影响α2受体，从而避免了可乐定的一些中枢性副作用。如moxonidine和rilmenidine等。　　近几年国外对moxonidine等与可乐定类似物的降压机制进行研究，发现脑室内或椎动脉内注射moxonidine与静脉注射相比，仅需很小剂量就可产生明显的降压作