咪唑啉类降压药研究新进展

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1、咪唑啉类降压药研究新进展　　一般认为中枢降压药可乐定(clonidine)人们是通过激动中枢α2受体而降压。80年代初发现其降压作用与中枢的咪唑啉受体有关，其后进行了一系列研究，尤其是近几年国外许多研究机构对可乐定及类似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等，进行了大量研究，并取得了一定的进展。本文对其作一简要介绍：　　1　可乐定与中枢咪唑啉受体　　Bousquet等80年代初发现可乐定的降压中枢不在延脑孤束核(NTS)，而在延脑腹侧网状核(NuleusReiticularisLate

2、ralis,NRL)。NRL约1mm3，位于延髓腹外侧部嘴区(rostral,ventrotaleralmedulla,RVLM)，对心血管活动的调节作用的重要性不亚于NTS。NRL、NTS局部注射极微量可乐定，可发现有明显降压和无明显降压的区别。如果将双侧NRL损毁，则静注可乐定的降压作用完全消失〔1〕。　　为探讨NRL注射可乐定引起的降压作用是否也是由α2受体介导，Bousg等〔2〕将许多化合物注入麻醉猫NRL，如α-甲基去甲肾上腺素(α-MNE)(α2受体激动剂)，色拉唑啉(cirazoline)和ST587(α受

3、体激动剂)等。结果发现，α-MNE不引起猫血压和心率的改变，而可乐定、色拉唑啉、ST587均可使血压下降，并有轻微的心率减慢。用麻醉大鼠实验也得到同样的结果。从化学结构上看，α-MNE属于儿茶酚胺类，而色拉唑啉、ST587则与可乐定一样属于咪唑啉类，它们均有一咪唑环。　　Ernserger等〔3〕研究发现，静注可乐定的降压作用下不能被NRL注射选择性α2受体拮抗剂SKF-86466阻断，却能被NRL注射咪唑克生(idazoxan,含咪唑环，见上图)完全阻断。因此，推测可乐定很可能是作用于一种对儿茶酚胺不敏感而对咪唑啉敏感

4、的受体起降压作用。人脑NRL的膜制备中，NE或-MNE不能置换〔3H〕可乐定，而色拉唑啉、ST587和未标记可乐定则可100%地置换〔4〕。因此，能与〔3H〕对氨基可乐定或〔3H〕idozoxan结合，但不能被儿茶酚胺竞争性置换的位点，被定义为咪唑啉受体(ImidazolineReceptor,简称Ⅰ受体)。Ⅰ受体的分布以中枢为主，在脑内主要分布于NRL。根据受体与不同配体的亲和力差异，Ⅰ受体分为Ⅰ1和Ⅰ2受体。　　可乐定及类似物对Ⅰ受体和α2受体均有不同程度的亲和力。Ernsberger等〔3〕研究表明，可乐定等咪唑啉

5、类化合物的降压作用与其对α2受体的亲和力之间无相关性，而与其和Ⅰ受体的亲和力有很好线性关系，减慢心率的作用也得出相似的结果。说明可乐定及类似物的降压作用由受体介导。最后已证明可乐定降压机制是激动了RVLM的Ⅰ1受体，降低外用交感张力致血压下降。　　关于Ⅰ受体与α2受体的区别。Mallard用〔3H〕idazoxan标记大鼠脑组织，发现〔3H〕idazoxan标记了两个不同的位置，放射自显影术显示这两个位置分别是α2受体和Ⅰ受体。进一步的研究证明，这两个位置具有不同的分子结构。另外，两者还存在生理学和药理学的区别：(1)用

6、肝素琼脂玫瑰红和植物凝素色谱法能将Ⅰ受体与α2受体区别开来；(2)Ⅰ受体不被Adrenaline、Prazosin、Yohinbine所识别；(3)Ⅰ受体有自己的内源性酸基(clonidinedisnlacingsubstance,CDS)。CDS不是儿茶酚胺，也不是肽类Bousquet将其命名为“内唑啉”(endolline)。由于脑内含量太少，给这方面的研究带来一定困难，国外许多实验室正在继续这项工作。　　将CDS注射到麻醉猫的NRL或注射到兔子的脑池内可产生与可乐定相反的作用。CDS不仅使血压升高，还可拮抗可乐定的

7、降压作用(Bousq等，1986)。　　鉴于CDS是Ⅰ受体的内源性配基，有升压作用。可以设想CDS产生过多，或Ⅰ受体的敏感性增高可能是部分高血压病人的病因。以一种对氨基可乐定的抗血清，采用放射免疫法测定血循环中的CDS。发现原发性高血压病人中有30%发生CDS水平升高，而继发性高血压患者则含量正常。故可推测部分原发性高血压病人为咪唑啉系统异常所致。此外，还发现妊娠高血压综合症患者的血清CDS水平显着高于正常妊娠者。以上结果为临床抗高血压的药物治疗开辟了新途径。　　2　可乐定与第二代中枢性降压药　　随着对可乐定降压机制的认

8、识不断完善，发现某些药物可选择性作用于Ⅰ受体而较少或不影响α2受体，从而避免了可乐定的一些中枢性副作用。如moxonidine和rilmenidine等。　　近几年国外对moxonidine等与可乐定类似物的降压机制进行研究，发现脑室内或椎动脉内注射moxonidine与静脉注射相比，仅需很小剂量就可产生明显的降压作