恶性疟红细胞膜蛋白1在疟原虫免疫逃避中的作用

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1、恶性疟红细胞膜蛋白1在疟原虫免疫逃避中的作用　　1PfEMP1的分子生物学　　PfEMP1（200～350KD）是一个重要的靶抗原家族，在无性血期疟原虫由var基因表达，通过某种未知的方式运输至IRBC表面knob结构处，然后插入到IRBC膜上，显著地暴露在外，不仅参与抗原变异，也参与细胞粘附和Rosetting(IRBC与正常红细胞的粘连)[1]。最近发现，不仅无性血期，而且有性传播期也可表达PfEMP1变异体[2]。　　尽管PfEMP1是变异分子，但它仍具有一些共同的结构特征。编码PfEMP1的var基因是一个多基

2、因大家族[3～5]，约占恶性疟原虫（Plasmodiumfalciparum，P.f.）基因组的6%，含50～150个成员，每个var基因10～12kb，具两个外显子：5’外显子高度多态，编码PfEMP1的胞外区和跨膜区，含1～5个Duffy样结合结构域（Duffy-bindinglikedomain，DBL），DBL1与DBL2之间有一个结构域间半胱氨酸富含区（cysteine-richinterdomainregion，CIDR），CIDR与DBL1共同构成保守的头部结构，其后为1～3个可变的DBL结构域；3’外显

3、子十分保守，编码PfEMP1胞浆内的酸性末断区（acidic-terminalsegment，ATS）。knob结构处膜下聚集带大量电荷的富含His和Lys蛋白，这些蛋白可能与ATS形成盐桥将PfEMP1锚定于膜上[5]。　　疟原虫染色体中央区结构上保守，端粒区在长度和序列上均呈多态性，抗原编码基因则常位于端粒临近区。众多研究表明[6～10],大多数染色体的亚端粒区分布有var基因,但也有部分var基因分布于染色体中央区[5、7、10]。染色体末端的异位重组可赋予亚端粒var基因以遗传多态性，从而产生具有新的抗原性和粘

4、附表型的PfEMP1变异体，而染色体中央区的var基因则可能作为var基因的“基因池”而稳定存在[9]。　　2PfEMP1与抗原变异　　抗原变异一直被人们认为是感染性病原体逃避宿主免疫攻击的主要途径。所谓抗原变异是指寄生虫生活史各期不断地更换抗原，产生新的变异体，使宿主体内每次产生的抗体，对下一次出现的新的变异体都无作用。在生物进化中，变异的根本原因是突变，单个个体突变的基因数目必定有限，否则会危及到个体生存，所以必须在种内个体间进行基因交流，筛选优势杂种，以适应自然选择，这样必然造成抗原在种群内的多态现象，即不同个体

5、的同类抗原具有多种形式。　　在每种疟原虫，可变异的抗原均是表达于IRBC表面的虫源性蛋白[1]。Biggs等[11]以血清学和生物化学方法检测一P.f.克隆后代的IRBC表面抗原，发现产生了抗原差异，实验证明该抗原差异是由虫源性变异体蛋白PfEMP1产生的。随后Roberts等[12]发现，PfEMP1的变异不是有规律的，而是随机的。　　Smith等[4]由三个抗原性不同的P.f.克隆的varcDNA推出的氨基酸序列均不同，但均含有varDBL1结构域的一致性序列（后者在var家族中高度保守[5]），表明这三个cDNA

6、均为var家族的成员。说明抗原表型的改变与不同var基因的表达直接相关，不同var基因的表达是抗原变异的分子基础。　　关于其它几种原虫抗原变异的基本机制已有综述[13]，主要有三种机制：（I）转录前控制，即改变被转录的抗原基因，启动子不变；（II）转录控制，即活化静止抗原基因的启动子，同时关闭活性抗原基因的启动子；（III）转录后控制，改变抗原mRNA的阅读框。但有关研究[4]的结果不能说明P.f.采用了上述哪种抗原变异的机制。Borst等[14]提出一种可能性：P.f.始终转录所有的var基因，但在mRNA加工时降解

7、了所有的mRNA而只余其一。　　3PfEMP1与细胞粘附　　实验证明，仅幼期无性红内疟原虫随血流循环，而成熟期P.f.则粘附于各器官的血管内皮。粘附可能是多种IRBC表面分子与内皮细胞表面不同粘附分子相互作用的结果。80年代PfEMP1即被认为是一种介导粘附的虫源性IRBC表面分子，它可能在粘附中起着主要作用。var基因含有众多的成员，说明PfEMP1的受体也必然具有多样性。已确定的PfEMP1受体有CD36、血小板凝血酶敏感蛋白(Thrombospondin,TSP)、ICAM-1和硫酸软骨素A[17、18]。其中研

8、究的最为深入的是CD36。　　预先以抗PfEMP1抗体、CD36和TSP处理IRBC的抽提物可明显降低PfEMP1与CD36和TSP的结合[17],说明PfEMP1是CD36和TSP在IRBC膜上的受体。在C5克隆和MC株，CD36和TSP可结合于以胰蛋白酶温和消化IRBC产生的不同tryptic片段，而在克隆ItG-ICAM，同