树突状细胞抗真菌免疫机制与应用

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1、树突状细胞抗真菌免疫机制与应用　　引言　　侵袭性真菌感染是临床上非常棘手的问题，致死率可高达30%~50%[1].然而，真菌在人类感染的所有病原体中研究最少[1].尽管近二十年体内抗真菌药物研究有了较大发展，但真菌病原体感染致死率依然不断提升，主要是因为这类患者免疫力多数受到抑制，比如艾滋病患者、器官移植受体、肿瘤患者等。曲霉菌、白色念珠菌、新型隐球菌三大机会致病菌对免疫力缺陷或抑制的患者来说是致命的威胁[2-4].研究表明[5],发展抗真菌的疫苗将给免疫缺陷或抑制的患者带来福音，免疫疫苗治疗有

2、望成为临床上抗真菌感染的新策略。　　树突状细胞（dendriticcell,DC）是抗原递呈能力最强的抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC）[6].DC疫苗抗肿瘤的临床试验在2010年4月29日得到美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的批准[7].美国洛克菲勒大学教授RalphM.Steinman因发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用而获得2011年的诺贝尔生理学或医学奖[8].机体抵抗和清除真菌依赖于固有免疫应答和获得性

3、免疫应答的调动和相互协调[9],而DC就是在固有免疫应答和获得性免疫应答中扮演中间人的角色，也是唯一的活化初始T细胞的抗原提呈细胞[10].DC通过启动和协调辅助性T淋巴细胞（Thelp,Th）、调节性T淋巴细胞（regulatorycell,Treg）及效应性T细胞的应答，以调动固有免疫和适应性免疫发挥抵抗清除真菌的作用[10-11].本文将对DC的抗真菌免疫机制，抗真菌的靶向DC疫苗策略及其研究进展进行综述。　　1DC的抗真菌免疫机制　　过去100年，对哺乳动物免疫学的研究认识取得较大进展，

4、但对抗真菌免疫机制的认识是在近几年才有了重大的突破[12].机体抵抗不同真菌的有效应答依赖于不同的免疫应答机制，而DC在这些机制中均表现出惊人的功能可塑性。　　1.1固有免疫：模式识别受体与DC　　固有免疫和适应性免疫对抗真菌的感染主要依赖于吞噬细胞（主要为DC）对病原体的吞噬清除，而固有免疫是机体抵抗真菌感染的第一道防线[1].DC对真菌病原体的清除首先依赖于形形色色的模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）对保守性真菌病原体相关分子模式（pathogen-

5、associ-atedmolecularpatterns,PAMP）的识别。　　PRR识别真菌病原体之后，可激活细胞内的信号传导通路诱发DC的迁徙、成熟以及分泌细胞因子产生免疫应答。另外，PRR还可以调节DC对真菌的摄取，引导真菌进入DC内部合适的位置进行抗原加工和呈递。　　PRR主要包括Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）家族，C型凝集素受体（C-typelectinrecep-tors,CLR）家族和Nod样受体（Nod-likereceptor,NLR）[11].T

6、LR识别PAMP涉及到细胞内信号转导通路的激活，包括最终转录因子AP-1和核因子-κB（nu-clearfactor-kappaB,NF-κB）的激活。大量的研究表明，真菌的识别主要依赖于内核酸敏感的TLR,包括TLR3、TLR7和TLR9[13].所有TLR家族（TLR3例外）识别PAMP都是通过TLR介导的MyD88髓分化的初级应答。由于MyD88对Th1的启动作用，现已普遍认为TLR对真菌的识别诱导了Th1的应答。与TLR类似，CLR也可识别大多数真菌PAMP（包括

7、葡聚糖分子、甘露糖分子、海藻糖分子）并激活免疫受体酪氨酸激活基序（immuno-receptortyrosine-basedactivatorymotif,ITAM）的胞内信号转导通路以诱导DC的成熟和细胞因子的分泌[14].比如，CLR中DC相关的Dectin-2家族能直接或间接地调整胞内信号传导，识别各种各样的内源或外源性的配体以识别真菌[15].最近的动物和人体研究也表明，CLR的多态性或者基因突变与真菌的易感性具有重大的相关性[16].对于NLR而言，NLRP3和NLRC4在抗真菌感染的

8、免疫机制中发挥着重要作用，但具体这些炎症小体是如何被真菌激活的却不得而知[12].　　1.2适应性免疫　　Th17与适应性免疫。机体对真菌的适应性免疫应答可分为细胞免疫和体液免疫。体液免疫对机体抗真菌的作用在最近几年才有了肯定[17-18],但细胞免疫的抗真菌机制早已有所认识，它主要依赖于吞噬细胞的PRR对真菌病原体的识别以及细胞因子和趋化因子的分泌[1].　　事实上，特定PRR对真菌的识别与特定类型的适应性免疫应答有着直接的联系，比如Th1的适应性免疫应答与TLR4直接关联，Th2的适应性免疫