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1、静脉推注后持续静滴的序贯给药方案设计 比伐卢定(Bivalirudin)是美国Medicine公司研发的直接凝血酶抑制剂,为人工合成药物,其抗凝成分为水蛭素衍生物C端的多肽,由20个氨基酸组成,相对分子质量2180道尔顿[1-2].比伐卢定通过直接抑制凝血酶而发挥作用. 比伐卢定在临床主要适应症为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期用药,用药目的是保证手术期间患者处于低凝血状态,以防止术中或术后,由于手术刺激而发生血栓.前期研究表明[3-4],比伐卢定静脉给药后即刻起效,而半衰期较短,约25~30min,因此建
2、议临床合适的给药方式为序贯给药,即先快速静脉推注,然后持续静脉点滴至手术结束,本研究设计静脉推注后持续静滴的序贯给药方案,在健康受试者中进行研究,以阐明比伐卢定在中国健康受试者中的药代、药效学特征及安全性. 1材料与方法 1.1仪器与试剂 1.1.1仪器 Agilent6410B型三重四极杆串联质谱仪,配有离子喷雾离子源以及AgilentMassHunter-Mequation模型. 2结果 2.1比伐卢定序贯给药药代动力学 比伐卢定序贯给药10min至静滴结束,血药浓度相对稳定,波动在3100~450
3、0μg/L之间,静滴结束后血药浓度迅速降低,见图1.采用非房室模型,12名受试者静脉推注后静滴药代参数如下: Cmax为(6066±1909)μg/L;达峰时间tmax为(1.56±1.89)h.消除半衰期t1/2为(0.48±0.15)h;血药浓度-时间曲线下面积AUClast为(18026±6253)hμgL-1;表观分布容积V/F分别为(0.23±0.19)L/kg;清除率CL/(F)分别为(0.16±0.0
4、7)L/h;消除速率常数Ke分别为(1.52±0.28)h-1.t检验统计分析结果表明,男女间药代动力学参数差异无统计学意义,提示比伐卢定代谢过程无性别差异.结果见表1. 2.2比伐卢定序贯给药药效动力学 比伐卢定序贯给药开始至静滴结束,ACT值相对稳定,波动在220~240s之间,静滴结束4h后恢复至给药前.由图1可见,ACT变化趋势与比伐卢定血药浓度变化相吻合,基本上无滞后效应,提示比伐卢定起效迅,且停药后,迅速恢复.图2可见比伐卢定浓度与效应关系符合有基础效的M-Mequa-tion模型[
5、8],采用Phoenix,BarkN,etal.Thedirectthrombininhibitors(argatroban,bivalirudinandlepirudin)andtheindirectXa-inhibitor(danap-aroid)increasefibrinb-Haemost,2010,103(5):1076-1084. [3]BatesSM,,MauroVF.Pharmacologyandclinicaluseofbivalirudin[J].Ann-Pharmacother,2002,36
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