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1、Sirtuins家族成员抗衰老作用研究进展 衰老是生物体在遗传因素和内外环境相互作用下出现进行性,不可逆的生理功能下降的生物学过程。早在75年前,McCay和他的同事首先发现热量限制的大鼠比自由饮食的大鼠寿命更长。尽管这一发现已经过去了很久,但对于促使寿限延长的分子机制一直扑朔迷离。最初在酵母中发现的沉默信息调控因子2(Sir2),是一种NAD+依赖性去乙酰转移酶,在对于酵母寿限的调节方面发挥着重要的作用。后来,在通过热量限制延长酵母寿限方面,发现Sir2在其中起重要作用。这些发现推出了生物学中一个新的领域:对于S
2、ir2以及其在哺乳动物中的同源蛋白Sirtuins家族的研究。其中,SIRT1抗衰老作用经历了肯定,质疑,再到肯定的一个过程;SIRT6则是Sirtuins家族具有抗衰老作用的另外一个重要的家族成员。 1、Sirtuins家族成员及其与衰老长寿的关系 Sirtuins家族主要有7个蛋白成员:SIRT1-SIRT7。它们在细胞中分布较为广泛,功能也较为多样。Michishita等2005年研究发现SIRT1、SIRT6和SIRT7分布于细胞核中的不同部位,SIRT1主要分布于核小体内,SIRT7主要存在于核仁,SI
3、RT2通常存在于胞浆中,而线粒体中存在较多的是SIRT3、SIRT4和SIRT5,其中SIRT3主要在线粒体内膜,SIRT5多分布于线粒体内膜腔和基质中。Sirtuins蛋白家族在细胞中的广泛分布,参与调控细胞分化与凋亡,细胞周期,新陈代谢与基因组稳定等方面。由于Sirtuins是一种NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶,因而它通过赖氨酸去乙酰化来改变蛋白质的活性以及稳定性来调控衰老过程。Sirtuins家族中,目前已知SIRT1、SIRT3和SIRT6与衰老和长寿有关,其中SIRT1和SIRT6与调控衰老及长寿的关系最为
4、密切,是探究衰老机制与干预的研究热点和方向,并且已经在许多方面取得了重大进展。基于此,本文重点综述SIRT1和SIRT6最新研究进展。 2、SIRT1的研究进展 人类的Sirtuins家族中SIRT1是与Sir2同源性最高的同系物,主要位于细胞核内。SIRT1除了能够调节细胞衰老,细胞增殖与凋亡,炎症反应以及维持机体新陈代谢外,还参与许多老年相关疾病的预防,如癌症,阿尔茨海默病和2型糖尿病等,并在其进展中发挥重要的保护作用。Sirtuins蛋白的过表达曾被报道可以延长酵母、果蝇和线虫的寿命。在小鼠进行的SIRT1
5、的实验研究结果表明,进行热量限制1年的小鼠体内SIRT1的基因高水平表达,并且细胞的存活能力显著增强。 p53是SIRT1的一种生理性底物,是调节细胞凋亡与老化的一个重要蛋白。2004年Luo等通过研究证明,SIRT1通过去乙酰化抑制p53蛋白的活性,减少通过此途径的细胞凋亡并抑制生长,从而延长细胞寿命;另一方面,端粒长度是细胞的生物钟,SIRT1通过参与对端粒的调控来调节细胞的寿命;再者,SIRT1能够调控能量代谢,通过代谢相关基因促使胰岛β细胞分泌胰岛素,并抑制脂肪增长。因而SIRT1在抗衰老领域被称
6、作抗老衰因子,是目前研究的重要靶点和热点。 然而,Fabrizio等对酵母研究发现,缺乏Sir2酵母与野生型酵母相比,能扩展酵母的寿限,与Sir2去乙酰化酶维持细胞复制寿限相矛盾。Chua2005年通过研究发现SIRT1在慢性亚致死量的毒性环境下能够引发小鼠胚胎中成纤维细胞的凋亡,由此认为SIRT1在不同的细胞环境中对衰老的调节作用可能会有所不同。此外,2011年Burt等通过重复实验研究证明:Sir2的过表达对于线虫和果蝇的寿限的延长没有影响,且与CR所引起的长寿没有关系。SIRT1调控衰老的作用受到了质疑,其在
7、调节细胞寿命方面的作用也在进一步探索中。 研究发现,SIRT1的基因表达水平在衰老小鼠的胚胎成纤维细胞、肺上皮细胞、人类内皮细胞以及暴露于氧化剂中的巨噬细胞中有所降低。在啮齿动物中,SIRT1同样呈现出年龄相关性的降低。缺乏SIRT1的小鼠比同窝出生的其他野生小鼠体积小且衰老更快。SIRT1通过防止应激性过早衰老而产生内皮保护功能,从而调节因内皮功能障碍引起的心血管疾病的发展。 近年Hubbard团队通过对调节SIRT1机制的药物进行十余年研究后发现Sirtuins蛋白激活化合物(STACs)存在变构激活SIRT
8、1的共同机制。该团队最新研究证实SIRT1对于许多与年龄增长有关疾病仍然是一个可行的治疗性干预靶点。 SIRT1的底物之一是转录因子FOXO3。在慢性阻塞性肺病小鼠,肺SIRT1表达水平下降,导致转录因子FOXO3乙酰化和降解,肿瘤抑制基因p21和p16增加而出现肺上皮细胞衰老和肺功能损伤;通过遗传学操作过度表达SIRT1或使用SIRT1药理
