pparδ 对糖脂代谢和老年相关性疾病的作用

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1、PPARδ对糖脂代谢和老年相关性疾病的作用　　过氧化物酶增殖物激活受体（PPARs）是核受体超家族的成员之一，发现于1990年，迄今为止已确定3个亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。其中PPARδ在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPARδ的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗（IR）,还可促进巨噬细胞胆固醇代谢，抑制炎症介质表达而减缓动脉粥样硬化的进程。本文就PPARδ对糖脂代谢和老年相关性疾

2、病的影响作一综述。　　1PPARδ概述　　1.1PPARδ的分子结构及其作用模式人类PPARδ基因含有441个氨基酸残基，定位于人染色体6p21.1~21.2,长度约为35kbp.含有6个功能结构域：氨基端为转录激活功能区，特点为不依赖配体的细胞和组织特异性（A/B区）;DNA结合区（C区，亦称DBD区）,主要作用为参与DNA序列的识别和部分二聚体的形成；羧基端是配体结合区（E/F区，亦称LBD区）,此区域与视黄酸X受体（RXR）结合形成异源二聚体，共同组成配体依赖性的

3、转录抑制/激活功能区；铰链区（D区）,可连接DNA结合区和配体结合区〔1〕　PPARδ与RXR形成异源二聚体后，DBD区与靶基因启动子区的特异反应元件（PPRE）结合，从而对靶基因的（PPRE）表达进行调节〔2〕.不同的核受体辅助因子可与之结合可发挥相应的调节转录活性作用。　　1.2PPARδ的组织分布及其配体PPARδ分布广泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮肤、胰岛和子宫等组织中均有较高表达。因PPARs家族的一个共同特点是PPARs的LBD区域含有一个Y型配体结合区，使PP

4、ARs既可以和单链脂肪酸又能和多个支链脂肪酸结合，故PPARδ配体数量庞大，结构类型丰富。PPARδ配体分为天然配体和合成配体，天然配体包括大多数不饱和脂肪酸、支链脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕.人工合成的PPARδ激动剂G）的影响　　2.1PPARδ激活可改善胰岛素抵抗IR是指骨骼肌、脂肪、肝脏等胰岛素作用的靶组织对胰岛素的反应性和敏感性下降。由于PPARδ激动剂在不同肥胖小鼠模型中有减轻肥胖、改善糖耐量及降低IR的作用，由此其在维

5、持体内葡萄糖稳态中的作用越来越受到重视。　　有研究认为脂肪组织是人体最早产生IR的部位。PPARδ活化后可诱导PPARδ转基因小鼠的脂肪组织中与脂肪酸氧化相关的基因表达并通过增加棕色脂肪组织中解耦联蛋白的表达，增加能量的消耗。使白色脂肪组织作为底物供应的脂质储存减少，从而减轻肥胖，降低胰岛素敏感组织的脂肪负荷，减轻IR〔6〕.PPARδ还可以减少血液循环中游离脂肪酸含量及内脏脂肪含量，通过葡萄糖-脂肪酸循环增加胰岛素介导的脂肪、肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取，外周IR得以

6、减轻。　　骨骼肌能量代谢旺盛，是胰岛素作用的敏感组织。在代谢综合征模型ob/ob小鼠中，PPARδ活化后可改善骨骼肌胰岛素敏感性，其作用机制已证实与PPARδ激动剂增强骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代谢、胆固醇流出及能量消耗紧密相关。　　另有研究显示，PPARδ基因敲除小鼠在给予高脂饮食后显示出易于肥胖的倾向，而PPARδ基因过表达或被PPARδ人工激动剂GT2DM是老年糖尿病的主要类型，严重影响老年人的生活质量，而IR是T2DM的显着特征。对代

7、谢综合征模型ob/ob小鼠的后续研究表明，PPARδ激动剂在治疗T2DM和代谢综合征方面具有潜在价值。Chen等〔9〕报道，ob/ob小鼠使用PPARδ激动剂G的目的。　　T2DM患者的胰岛β细胞功能在疾病发展过程中常出现进行性下降，而PPARδ在胰腺β细胞的表达水平较高，其在胰岛β细胞中通过激活脂肪酸的分解代谢，使β细胞免受代谢应激损伤〔11〕.T2DM模型db/db小鼠使用GPK）表达增加。上述研究表明，当骨骼肌中PPAR&d

8、elta;活化后，可促进脂肪酸氧化及肌纤维重构；有氧运动则可能是通过增加的AMPK表达，促进PPARδ的反式激活。　　PPARδ亦是参与心肌脂肪酸氧化的重要调控因子。　　PPARδ基因敲除实验或其激动剂刺激实验均发现PPARδ在心肌细胞的脂肪酸氧化代谢中起到关键作用，可能与防止原发性心肌病有关〔16〕.PPARδ在小鼠心肌内的表达降低，可引起心肌脂肪酸氧化代谢能力下降