利拉鲁肽对糖尿病前期oletf大鼠糖脂代谢的作用及相关机制

《利拉鲁肽对糖尿病前期oletf大鼠糖脂代谢的作用及相关机制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、f㈣煳博士学位论文利拉鲁肽对糖尿病前期OLETF大鼠糖脂代谢的作用及相关机制博士研究生：郭南京指导教师：蔡德鸿摘要1．研究背景及目的当今世界，随着经济的高速发展和工业化进程的加速，人类健康面临非传染性疾病的威胁正日益增加，糖尿病患病率和糖尿病患病数量急剧上升。糖尿病不仅仅是发达国家的“富贵病”，包括中国在内的发展中国家也已成为糖尿病的重灾区。2008年糖尿病流行病学调查结果显示，在中国20岁以上的人群中，年龄标化的糖尿病患病率为9．7％，而糖尿病前期的比例更高达15．5％，推算出全国糖尿病前期的患病人数约1．48亿人。研究显示，糖尿病前期人群是糖尿

2、病的高危群体，5~10年内全世界大约有40％的糖尿病前期人群会发展成糖尿病。一些新诊断的糖尿病前期患者不到3年即有可能转变成糖尿病。糖尿病前期不仅容易发展成糖尿病，还因此大大增加发生心血管事件的风险，其出现心血管事件的相对风险较正常人增加3倍。因此，在糖尿病前期阶段即进行早期干预，是延缓糖尿病病程发生发展的关键阶段，亦是减少今后心血管发生风险的必要过程。2型糖尿病的一级预防的目标是预防2型糖尿病的发生。2型糖尿病发生的风险主要取决于不可改变的危险因素，如年龄、家族史和遗传倾向、种群等等，以及可改变的危险因素的数目和严重度，如饮食、环境、糖耐量异常或

3、合并空腹血糖受损等等。针对后者，近20年来人类开展了许多关于生活方式干预或者药物干预糖尿病前期的临床试验。大型临床试验表明，通过饮食方式的干预能够预防糖尿病发生以及减少心血管事件的发生和降低死亡率。虽然生活方式对摘要延缓糖尿病的发生发展作用颇为显著，然而对大多数人而言，改变即已形成的生活习惯、转变为强化的生活方式有很大的难度，长期维持更是难上加难。因此，更多研究转向于如何针对糖尿病前期进行早期药物干预。这些药物包括二甲双胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮类(TZDs)和RAS系统抑制剂等等。虽然它们各自通过不同的作用机制一定程度的改善了糖尿病前期病理生理作用

4、，但同时也带来了一些副作用。诸如增加胃肠道反应、引起骨质疏松、增加体重和水钠潴留，加重心功能衰竭等等；更为关键的是，这些药物均通过改善机体病理生理过程而发挥作用，而非针对导致糖尿病发病机制的关键因素——胰岛功能逐渐衰竭起到直接的保护作用。在糖尿病前期找寻可针对胰岛B细胞直接保护作用，促进B细胞数量的增殖，减缓B细胞凋亡，及改善胰岛素分泌的药物，可能成为延缓糖尿病发生发展新的干预手段。．近年来人们对胰高血糖素样肽．1(GLP．1)的研究不断深入，这种肠道激素以众多机制保护胰岛B细胞，在糖尿病治疗领域具有更为广阔的应用前景。利拉鲁肽作为GLP．1类似物

5、，目前在其系列研究中，能够促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的释放、保护B细胞、改善早期相胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性、增加葡萄糖的利用、还具有保护心脏和心血管系统的作用。不同于其他药物的作用机制，利拉鲁肽能够直接作用于B细胞，刺激细胞增殖、诱导细胞再生、阻止胰岛细胞凋亡，从而动态调节B细胞数量；在血糖水平低时利拉鲁肽不会诱导胰岛素分泌确保发挥功能的同时不增加低血糖发生的风险。在GLP．1刺激B细胞增殖及胰岛素分泌合成的基础研究中发现，胰腺十二指肠同源盒．1(Pdx．1)作为胰腺生长和胰岛素基因转录调节的关键因子，在给予GLP．1治疗后发现，胰腺和胰岛

6、中Pdx．1mRNA及蛋白表达均有几倍的增加；该基因受到MafA基因调节，它是胰岛素分泌和胰岛结构维护的一个重要的调节因子。利拉鲁肽作用于活体实验动物后是否对这两个重要基因行使调节作用，是本研究较为关注的问题之一。基于利拉鲁肽的治疗可能最终被证实可有效预防糖尿病，我们选用OLETF大鼠进行实验研究，在糖尿病前期给予利拉鲁肽进行干预，除检测糖尿病大鼠n博士学位论文糖尿病前期阶段进食量、体重、血糖、胰岛素、血脂及炎症标志物等指标外，还统计各组大鼠的糖尿病发病例数，评估早时相胰岛素分泌功能、计算胰岛素敏感性指数、稳态模型B细胞功能和胰岛素抵抗指数。实验木

7、期通过对大鼠胰腺组织形态学观察，采用分子生物学技术检测胰岛Pdx．1、MafA及凋亡相关基因的表达，以探求利拉鲁肽在糖尿病前期阶段保护胰岛13细胞功能的相关机制。2．实验方法2．1实验动物及分组4周龄雄性OLETF大鼠由同本大冢制药株式会社德岛研究所提供，同周龄雄性LETO大鼠为其同种系正常对照。每笼4--6只饲养于SPF级环境，环境温度控制在(21±2)℃，湿度为(55±10)％，光照与黑暗12h交替(光照时间：7：00-19：00)。标准饲料喂养，自由进食、饮水。12周龄符合糖耐量异常OLETF(IGT-oLETF)大鼠随机分成4组，每组8只，

8、单笼饲养，各组大鼠分别接受腹腔注射生理盐水或利鲁拉肽(50，100或20099／kg，诺和诺德制药公司提供)，每天早上7：