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时间:2018-04-26
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1、原水(自来水、井水、湖泊水等)、制药用水(非药典水与药典水)、非药典水(饮用水、软化水、去离子水、反渗透水、超滤水等)、药典水(纯化水、注射用水、灭菌注射用水),其中纯化水与注射用水为原料水,灭菌注射用水为产品水。在GMP里面,能找出来的需要用制药用水的话语不多,其中进入制药车间的必须是制药用水,最低标准的制药用水为饮用水,所以,饮用水是可以被引入的最低档次的制药用水.有些同事说用自来水洗手,肯定不合适,因为它不符合制药用水范畴,为什么我国大量存在纯化水洗手,是因为我们没有饮用水,所以,企业只能拔高要求,用纯化水当可以洗手用的水。GMP规定,非无菌药品生产的最
2、终清洗用水及配液用水需要用纯化水,无菌药品生产的最终清洗用水及配液用水需要用注射用水,但没有法规规定注射剂车间必须有纯化水,这一点大家务必理解!与法规不同,中国药典给了我们一个门槛,制备注射用水必须是“蒸馏法+纯化水,所以,中国几乎所有的本土企业和95%的外企都是纯化水+注射用水的标配,且两个系统都严格参考三阶段法进行验证。问题来了,很多企业规模很大,如果这样严格执行,质量部基本上都累趴下了。我们先分析下纯化水的指标。由于化肥的过渡施用、污水灌溉农田、垃圾粪便的四处堆放、工业中的含氮的固体废弃物以及燃烧排放的含氮废气等等,在经过降水淋溶分解后,最终形成亚硝酸盐
3、与硝酸盐硝酸盐亚硝酸盐美国不测;饮用水中硝酸盐和亚硝酸盐浓度过高对人体会造成危害,易致癌(主要对消化器官)和诱发高铁血红蛋白症(尤其是婴儿青紫症)。水中的亚硝酸盐不稳定,易在微生物或氧化剂的作用下转化为硝酸盐和氨氮。中国的原水因为农药化肥污染,的确对于硝酸盐等需要严格监控,所以,我认为参考中国或者欧盟的规定,测定该指标是有意义的,未来我们发展到一定阶段,再考虑取消来得及。这四个指标,害了不少企业,谁能告诉我不挥发物能测定吗?【这一个括号,不是张老师讲述的,是群友发的一个,可以看看:“不挥发物:取本品100ml,置105℃恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105
4、℃干燥至恒重,遗留残渣不得过1mg。”】当然,测定肯定是可以测定的,但是否有必要去测定?其实,这四个指标是产品水的范围,我们制备的纯化水、注射用水又不去对外销售,为啥需要测定?这四个指标在欧盟药典中,明确属于产品纯化水范畴,packagewater,所以,如果中国药典纯化水制备修订,这四个指标可以修订到产品纯化水范畴,(所谓的产品纯化水,就是说A企业制备了且按质量测定包装好后,可以买到B企业用于使用,我国药典只收录了一种产品水--灭菌注射用水,而美国药典收录的很多,大家可以看PPT或美国药典,其中就有灭菌纯化水),所以,今天,我们仅讨论原料制药用水的药典该如何
5、去发展,也就是纯化水与注射用水。这张图USP23转变成USP24的时候发生的,现在是USP38,【这个括号内容,自己添加的:2016年底,应该是执行USP39了】美国药典只关心四个指标:电导、TOC、微生物与内毒素。【过程中有群友问到:“删除大肠杆菌不是很理解”,老师回答:“看看饮用水标准吧,大肠杆菌不允许出现在饮用水中,饮用水是最低制药用水标准”】关于重金属,大家普遍有个误区,Fe铁是不是重金属。Fe在广义上属于重金属,但在医学领域,不属于,如果我们把铁纳入重金属,那基本上国内很多企业的制药用水都无法用了,因为大量存在红锈,但我觉得,重金属检测我们是跟踪欧盟
6、走的,所以,是继续参考欧盟,还是参考美国,我们需要有清晰认识。易氧化物过渡到TOC是一个基本规律,美国不采用易氧化物很多年了,我国在不久前的药典也将注射用水易氧化物取消了,但纯化水保留了,这是一个过程,说明药典部门考虑到了企业的过渡,这也是遵从的欧盟药典的做法。纠正一个观点哈,国内的饮用水污染还是很严重的,应该说是国内的原水(如自来水)污染还是很严重的。我国的药典基本是copy欧盟的,但没有去区分原料水与产品水,所以,现在是时候做一些改变了,美国药典比中国、欧盟都提前很多就取消了无关指标的检测,只关注电导,TOC微生物和内毒素。有没有企业碰到这样的问题:按中国
7、GMP先通过,同时考虑未来的美国cGMP。结果纯化水检测时电导率取样值有时候会超标,不知道如何处理。例如:中国欧盟纯化水电导5.1us/cm25度,美国纯化水电导1.3us/cm25度。有群友提到“我们要求是1.3,一般不超”,张老师回答:“没有超是因为你没有用二级子loop系统”,如果是一个Loop主系统的用点进入到一个FDA车间的纯化水罐,然后测子系统loop的回水电导,离线检测时有时候会超标,有时候不超,我在10套类似子系统中会碰到1-2个企业会发生,在线肯定都合格的,主要是离线取样的值个别会超过。那么,为什么美国纯化水电导1.3us/cm25度,难道是
8、它就比中国高大上?因为美国药典觉得,如
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