制药工艺用水系统验证

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1、制药工艺用水系统验证朱世斌教授国家食品药品监管局培训中心原副主任教育部制药工程教学指导委员会副主任FDA明确规定：GMP认证检查中的关键系统包括PW系统、WFI系统。2008/11/29朱世斌2FDA在进口原料药检查中对工艺用水系统的要求FFDA要求申报厂家在DMF文件中对水系统作详细的描述；F应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置（如蒸馏器）的维修记录和档案。F提供水的质量标准及检验结果的资料；F检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品。对药品

2、的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途。F对制剂用水的要求比对原料药用水的要求更为严格；F验证检查（DQ、IQ、OQ、PQ）2008/11/29朱世斌3设定水的质量属性系统、设备变更/调整USP设定系统和子系统，包括处理技术、操作规程等，以满足水的质量属性变更30噩水系统验证周期图确定关键工艺参数安装设备管道和中心系统，建立操作范围变更为关键质量属性建立安装确认（IQ）警械和纠偏水平变更运行确认（OQ）建立纠偏反馈机制性能确认（PQ）前验证——关键工艺参数和操作范围的适当性同步/回顾验证：ò确立系统的再生产

3、能力和可靠性ò评估周期性变化的效果ò确认警械和纠偏水平适当性，及纠偏方案的适当性验证维护ò控制变化ò定期复查2008/11/29朱世斌4USP30：验证的十个步骤1.建立源水和制成水的标准（在本验证阶段，核心质量属2.确定合适的单元操作和参数性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）；3.选择管道、设备、控制装置和监测技术F确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性；4.实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实F以一套验证维护方案作为补图纸准确反应了水系统的最充，该步骤也被称为持续的终构造，以及在必要时进行全

4、程验证，包括建立对水系特别检测以证实安装符合设统变更的控制机制，设定并计要求；执行包括设备校准在内的预防维护措施，此外，验证维5.实施运行确认，包括检测和护还包括对关键程序范围和检查，以证实设备、系统警校正行动的监测方案；戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设定适当的警戒F为定期的系统运行检查和再纠偏水平验证制定计划；F完善各项方案并记录从步骤16.实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性到步骤9的各项操作。2008/11/29朱世斌5步骤一：建立源水和制成水的标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749－20

5、06）《中国药典》2005USP30（2007）EP5.0JP152008/11/29朱世斌6中国、欧洲、美国药典纯化水标准对比序号参数名称中国药典欧洲药典美国药典(USP30,2007)（2005）（2007增补）1来源为饮用水经蒸馏法、离子交换为符合法定规定的饮用水经蒸馏、离符合美国环境保护协会、欧共体、日法、反渗透法或其他适宜方法子交换或其它适宜方法制得。本、WHO要求的饮用水经适宜方法制制得，不含任何附加剂得。2性状无色澄明液体，无臭，无味清澈无色液体—3酸碱度符合规定——4氯化物、硫酸盐与钙盐符合规定—

6、—5硝酸盐0.06ppm0.2ppm—6亚硝酸盐0.02ppm——7氨0.3ppm——8二氧化碳符合规定——9易氧化物符合规定符合规定—10不挥发物符合规定——11重金属0.3ppm0.1ppm—12微生物限度100CFU/ml100CFU/ml—微生物纠偏限度(actionlimit)—整改限100CFU/ml整改限100CFU/ml13铝盐—10ppb(用于生产渗析液时控制此项)—14总有机碳—0.5mg/L符合规定15电导率—1.3μS/cm(25℃)符合规定16细菌内毒素—0.25EU/ml(用于生产渗析

7、液时控制此—项)2008/11/29朱世斌7中、欧、美药典注射用水指标对比表标准检测项目中国药典2005版欧洲药典2000增补版美国药典30版2007本品为纯化水经蒸为符合法定规定的饮用由符合美国环境保护协会或欧共体或来源馏所得的水水或纯化水经适当方法日本或WHO法定要求饮用水经蒸馏或蒸馏而得等同或比蒸馏更好的方法纯化而得无色澄明液体，无无色澄明液体，无臭，/性状臭，无味无味pH5.0-7.0//氨0.3ppm//氯化物、硫酸盐与钙盐、亚符合规定//硝酸盐、二氧化碳、不挥发物硝酸盐0.06ppm0.2ppm/重金

8、属0.3ppm0.1ppm/铝盐/用于生产渗析液时方控/制此项易氧化物符合规定符合规定/总有碳(TOC)/0.5mg/L符合规定电导率/1.1μS/cm(20℃)符合规定细菌内毒素小于0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml微生物纠偏限度10CFU/100ml10CFU/100ml10CFU/100ml(actionlimit)2008/11/29朱世斌8U