mirna与胎盘发育的相互功能调控及其在早期复发性流产中的研究进展

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1、miRNA与胎盘发育的相互功能调控及其在早期复发性流产中的研究进展汤丽莎崔毓桂连云港市妇幼保健院生殖中心南京医科大学生殖医学国家重点实验室关键词：微小RNA;自然流产;胎盘;2016-12-26基金：连云港市卫生局科教兴卫基金课题(20121234)Received：2016-12-26微小KNA(miRNA)是一类高度保守的内源性非编码KNA，通过与靶基因的3,-UTR区进行互补配对，在转录后水平通过翻译抑制或者靶基因降解来调节基因表达U1。体外研究XZ1证实，一些miRNA在调节滋养层细胞的增

2、殖、凋亡、侵袭和血管生成中有重要调节功能。在异常妊娠胎盘组织中发现多个rdR-NA的异常表达。自然流产是妊娠期常见的并发症之一，发病率达10%~15%，其屮80%以上的流产发生在妊娠12周之前，涉及遗传因素、自身免疫因素、解剖学异常因素、感染因素、环境因素、内分泌因素等，确切的病因和发病机制复杂，许多方面尚不清楚，尤其早期复发性流产在遗传特性、发病机制、预防、干预等方面还冇很多问题冇待探索，已成为生殖医学领域研究的热点和难点。近年来研究U1提示，miRNA在复发性流产的发生机制屮发挥重要作用。本文

3、就miRNA在发冇早期胎盘中的表达和功能、被调控因素和早期复发性流产的发生机制作一综述。1miRNA在胎盘中的表达和功能近年来已有研究在人类胎盘屮发现miRNAs的表达同时在绒毛滋养层细胞中发现了Dicer酶、Argonaute2等与miRNA生物合成有关的关键分子，证实了人类胎盘中存在miRNA的生物合成途径位1。在滋养层细胞原代培养中，发现在妊娠早期和妊娠晚期阶段许多miRNAs的表达水平存在显著差异M，表明miRNAs在不同时期的胎盘发育与滋养层细胞活动中发挥相应的生物功能和作用。在人类胎盘

4、屮发现的miRNA屮，一些miRNAs的表达是在胎盘发育不同阶段以短暂的和/或组织特异性方式存在，这些表达所调控的胎盘发育与滋养层细胞活动功能相一致，譬如位于19号染色体的3个miRNAs集合簇，C19MC簇、C14MC簇和rdR-371-3簇，自早期妊娠至足月的进程中，滋养层细胞C19MC簇和与其毗邻的miR-371-3簇的miRNA表达水平逐渐显著增加,而C14MC簇miRNA的表达水平逐渐显著下降m。1.1miRNA与细胞增殖和细胞凋亡Dicer是miR-NA生物合成有关的关键分子之一，其在

5、妊娠早期胎盘中的大量表达提示rdRNA在滋养细胞中发挥重要的作用，在妊娠早期，对胎盘滋养细胞实施小干扰RNA(siRNA)介导的Dicer敲除，发现信号分子ERK、S11P-2的表达显著增加，而EKK、SHP-2己经被证实促进滋养细胞增殖和有丝分裂G1,提示在妊娠早期，Dicer依赖的miRNA通过生长因子信号的抑制对细胞增殖发挥负效应。以上是miRNA调控细胞增殖的间接证据，直接证据是一些miRNA已被证明能够抑制滋养细胞增殖，小鼠动物实验M发现，过表达miR-450a-3p可以诱导BUB1下调

6、，而BUB1的功能是促进细胞的分化和增殖，推论miR_450a_3p通过调控靶基因BUB1发挥抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、干扰胚胎发育的作用。一项研宄M发现，妊娠小鼠敲除miR-675后，胎盘大小显著增加，同时出现包括胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体在内的数个靶基因上调，IGF-1□知的功能是促进增殖和抑制滋养层细胞凋亡，因此，rdR-675可能通过抑制TGF信号抑制胎盘生长。还有研究［10］发现，miR-29b通过不调Bcl-2家族成员MCL1的表达诱异滋养细胞凋亡;miR-182通过调节

7、靶基因E0X03a起到抗滋养层细胞凋亡的作用［11］。另一方面，研宄提示有些miRNA对细胞增殖和存活具有促进作用，例如miR-378a-5p通过调控Nodal促进HTR-8/SVNE0细胞的增殖和存活，在妊娠早期促进胎盘种植和发育，Nodal是转化生长因子(TGF-P)家族的成员，抑制细胞增殖并且促进细胞凋亡，在滋养层细胞被证实是介异miR-378a-5p效应的靶基因;与miR-378a-5p和似，miR-376c通过结合靶基因Nodal和TGF-P,分别抑制激活素受体样激酶5(ALK5)、激活

8、素受体样激酶7(ALK7)和TGF_(3I型受体的表达，促进滋养细胞增殖和存活［12］。miR-141在妊娠早期胎盘滋养层细胞屮高表达，在JEG-3细胞屮，将miR-141完全沉默后，出现细胞增殖抑制，提示miR-141促进滋养层细胞的增殖功能［13］。由此得知，miRNAs通过调控靶基因的表达在调节细胞增殖和细胞凋亡方面发挥重要的调节作用。1.2miRNA与细胞迁移和细胞侵袭在早期胎盘发育过程中，绒毛外滋养层细胞(EVT)细胞向蜕膜和子宫肌层的迁移和侵袭是胎盘发育屮的关键事件，多