药物对肝脏的毒理作用

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1、药物对肝脏的毒理作用一.研究目的毒理学是一门研究外源性毒物对生物体的毒性作用的学科，而作为人体重要解毒排毒的器官，肝脏当然是毒理学研究的一个重点。二.肝脏结构肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。肝脏也制造消化系统中之胆汁。在医学用字上，常以拉丁语字首hepato-或hepatic来描述肝脏。肝脏是人体内脏里最大的器官，位于人体中的腹部位置，在右侧横隔膜之下，位于胆囊之前端且于右边肾脏的前方，胃的上方。肝脏是人体消化系统中最大的消化腺，成人肝脏平均重达1．5

2、公斤(约在1－2.5公斤之间；另一说1-1.6公斤)，为一红棕色的V字形器官。肝脏又是新陈代谢的重要器官三.肝脏的解毒原理肝脏常为毒物作用的靶器官，大多数毒物经胃肠道吸收进入机体后循门静脉携入肝脏。肝脏有高密度的结合点，该处外源性物质代谢酶的浓度较高，它使多数毒物降低毒性，且更易水溶，而有利于排出，但在一些毒物可被活化而毒力加强，可致肝产生局部损伤。肝损伤常发生在小叶中央，因该处细胞色素P4o较高，而谷胱甘肽浓度却相对较低的缘故。四.肝脏损伤的类型及引发原因毒物可引起肝脏细胞内不同细胞器的各种毒性作用，出现不同肝脏损

3、伤的类型：1．脂肪肝：指含脂量超过5肝重的肝脏。组织化学显示肝内有过着染的脂肪存在。这种肝损伤可以是急性的，如由乙基硫氨酸、磷、四环索引起的损伤。一些毒物如四环素在细胞内形成许多小的脂肪滴，而其它化学物如乙醇则可形成大的脂肪滴而将核挤向一侧。虽然肝脂质沉积是这些毒物作用常见的结局，但形成的机理各异。最常见的机理可能是肝脏的甘油三醣释放入血的过程发生障碍而致。因为甘油三酯只有与脂蛋白结合后形成极低密度脂蛋白才能分泌。引起肝脏脂质堆积的机理如下：①抑制脂蛋白的蛋白部分的合成(四氯化碳；乙基硫氨酸)；②阻止甘油三酯与脂蛋白

4、的结合(四氯化碳)；③肝细胞缺钾而干扰了VLDL经细胞膜的转运(乙基硫氨酸)：④损伤了线粒体氧化脂质的功能(乙醇)；⑤抑制VLDL的重要活性成份磷脂的合成(缺乏胆碱和乳清酸)；2．肝坏死：肝坏死与肝细胞的死亡有关。坏死可呈局灶性(中央区、中间带或周围区)，也可呈片块状，常发生在肝脏的急性损伤时。许多化学物质可引起肝脏坏死。肝坏死严重的毒性表现，但因为肝脏具有旺盛的再生能力，故并不一定有生命危险。肝细胞死亡的同时伴有浆膜破裂。膜破裂前，无膜本身超微结构改变。然而细胞死亡前其本身却存在许多变化，如早期形态改变。胞浆水肿、

5、内质网肿胀、多聚核糖体解聚，细胞内因甘油三脂堆积而形成脂肪颗粒，线粒体肿胀破裂，细胞器和核溶解，最终发生浆膜破裂。肝脏生化改变较复杂，各种趋肝毒物作用明显不同，四氯化碳是研究最广泛的一种趋肝毒物。膜的化学改变可能是引起膜破裂的原因。3．胆汁淤积：这类肝脏损伤为急性，不如脂肪肝和肝坏死常见，在动物中很难复制。某些胆盐如石胆酸、牛磺胆酸可与毛细胆管膜相互作用，从而影响胆汁流通。牛磺胆酸的水溶性差，故易在胆道沉积阻断胆汁的流通。A．NIT(异氰酸a一萘酯)可产生胆汁淤滞和高胆红素血症，抑制微粒体混合功能氧化酶。胆汁淤滞形成

6、的重要机理可能由于毛细但管膜胆汁分泌功能的降低，ANIT似乎是通过改变胆管细胞的通透性而产生作用。许多促进合成代谢和避孕甾体激素以及牛磺胆酸、氯丙嗪和红霉索等可引起胆汁淤滞和高血红素血症，并伴有胆小管胆质栓形成。乙炔雌醇和氯丙嗪可能通过损伤胆道的通透性，导致与胆盐无关的胆汁流速减缓。胆汁淤滞的机理有如下几类：(1)损害胆小管膜的功能，如ANIT、牛磺石胆酸；(2)胆小管内物质的沉积，如石胆酸、氯丙嗪和红霉素；(3)滑面内质网肥大性的活性降低，如胆盐，ANIT；(4)改变胆管细胞的通透性，如ANIT；(5)削弱依赖盐类

7、胆汁在胆管内的流动，如氯丙嗪、乙炔雌二醇。4．肝硬化：肝硬化特点是胶原纤维分隔形成，弥漫地分布于大部肝脏。这些纤维将肝小叶分割、包绕成不同大小的细胞团块，呈结节状。肝硬化的发病原理尚不完全清楚，然而大多数病例最初似乎起因子单细胞坏死，同时伴修复功能缺陷，致成纤维细胞增生，形成疤痕。肝供血不足可能是肝硬化形成的重要因素。某些化学致癌物和长期给予9Gl·能在动物中诱发肝硬化。人类肝硬化的最重要的原因是长期饮酒。动物只要饲以酒精和缺乏胆碱、蛋白质、蛋氨酸、VitBI2和叶酸的饲料，可诱发产生肝硬化。这类营养缺乏在酒精中毒中

8、常见。Liebsr和Diearli(1976)单厨酒精可诱发狒狒产生肝硬化，因此提出酒精具有肝毒性。五.一些养肝食物大蒜：能保护肝脏，提高肝脏的解毒功能，可以阻断亚硝胺致癌物质的合成，从而预防癌症的发生。但是，中医认为，大蒜作为一种热性药，过多食用会引致肝阴，肾阴不足，从而引起口干、视力下降等症状，有肝病的人过量食用大蒜，可造成肝功能障碍，引致