仿制药研发思路(审评中心张哲峰)

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1、从“已有国家标准药品”到“仿制药”--对“仿制药”定义变迁的几点思考审评三部　张哲峰摘要：本文对仿制药的研发思路和策略以及工艺研究与验证、对比研究等常见问题提出了几点粗浅认识，期望与业界同仁共同探讨，求得共识，以求进一步做好仿制药的研发和技术评价。关键词：仿制药质量控制对比研究桥接工艺研究与验证  新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延跟之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认

2、识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》中对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现。其深刻的含义值得进一步深入思考。一、从“终端控制”到“全程控制”  单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用，但在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设

3、计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（DesignSpace）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。“仿品种不是仿标准”的提出正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。  “仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿

4、的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单一终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”等要求的提出正是这种理念在法规中的体现。二、“仿品种不是仿标准”与“仿品种首先要关注标准”  “仿品种不是仿标准”的提出在当时特定背景下确实起到了“纠偏”的作用，但在目前，有些研发者借此过度淡化了药品标准在药物研发中的重要作用，没有及时跟进国内外同品种质量控制的新趋向，致使仿制药水平未能得到应有的提高，杂

5、质水平、释药特征、晶型、粒度等重要质量特征的控制与国际水准呈现出较大差距；更有甚者，抛开标准搞仿制，甚至样品达不到国家标准要求时，以“仿品种不是仿标准”为由，毫无道理地“修订”国家标准使“拟定标准符合样品要求”。导致了另一极端现象的出现。  毋庸置疑，质量标准是标准化监管药品质量的重要手段，质量标准的控制要素及其把控药品质量的理念、方法、措施等是世界各国药学工作者在药品科研、生产、监管和临床应用方面长期实践探索和理论探讨的结晶和共识；药品研发是一项多专业参与的系统工程，具有长期性和复杂性，其研发历程是一个在安全性和有效性试验结果引导下不

6、断提升药品质量的过程，质量分析数据与安全性、有效性信息之间的关联性是建立质量标准的重要依据，药品质量标准是其安全性、有效性、质量控制信息的高度体现，既包含了该药物具体特征的质控要求，也在某种程度上反映了该类药品质量控制的普遍要求，一则完善的质量标准是该品质量特征共性与个性的辩证统一。在“质量源于设计（QbD）”理念得到普遍重视的今天，质量标准的作用非但没有受到削弱，反而益显其重要性，质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，

7、确立“设计空间”并探求最佳参数范围，方可从生产过程确保产品质量，因此，质量标准作为药品质量的终端控制手段绝非仅在药品生产的终点起作用，在药品研发整个过程中都发挥着“质量显示器”的重要作用，“质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质”将是药品研发过程中科学的世界观和方法论。另一方面，质量标准的检验作为药品质量的终端控制手段，是药品投放市场的最后一道防线，截至目前，即使建立了十分完善的过程控制体系，也没有一家公司或某个产品可以放弃质量标准的放行检验，直接将产品投放市场。在国内外的药品监管中，法定标准的质检结果是判定其质量优劣的法定依据，质量

8、标准在保证公众用药安全有效方面发挥着不可替代的作用，具有强制性和约束力。  同其它任何事物一样，药品质量标准也需要随科学的发展而不断提高，一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新是对该品