药品质量的研究与控制-张哲峰201511.pdf

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1、药品质量的研究与控制基于QBD的基本策略与关键问题张哲峰2015年11月北京质量药品质量---保证药品安全性和有效性的内在品质与要求。质量研究与控制---研究确定药品关键质量属性（CQAs），论证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性的技术指标体系；研究求证CQAs的取决因素（CMA、CPP）及其相互关联性；基于上述基础制定质量控制策略。药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。质量源于设计过程决定质量检验揭示品质ICHQ

2、6AICHQ1AAPI工艺设计与研究包材与稳结构与特定性研究性研究药品质量质量标准设处方工艺设计与研究计与研究药品质量----CMC研究的核心药品质控模式的变迁QbTQbCQbD质量源于控制质量源于检测批准的工艺规程批准的工艺规程质量源于设计质量标准质量标准过程控制工艺验证从QbT到QbD的转移传统研发方法QbD研发方法质量设计到处方和工艺中，基于质量保证基于测定和检查科学理解认知和风险管理大量申报数据，但关联性差，大量申报数据，但含有大量的知缺乏全局观识，表明对产品和工艺的认知质量标准基于对产品安全有效性质量

3、标准基于“批历史”的要求设计空间带来灵活的工艺，允许“冻结的工艺”，难以变更继续改进强调重现性，往往避免或忽略强调耐受性，理解并控制变化因变化因素素基于科学和风险的药品质控理念---质量控制的三大要素质量源于设计质量风险管理药品质量体系•以预先设定的QTPP为研发起点，在确定产品CQA基础上，基于风险评估和实验研究确定CMA和CPP，进而建立能满足产品性质且工艺稳健的控制策略，并实施产品和工艺的生命周期管理和持续改进。•QbD理念强调质量的风险管理，将质控提前至研发阶段，较传统的QbT系统更为主动有效，更有利于

4、药品质量的持续改进！药品研发的重点关注---质量控制的关键要素？相同的化学结构相同的临床疗效关键质量属性的决定要素结构相同，是否质量相同？关键工艺步骤与工艺参数关键试剂、关键物料“设计空间”关键辅料……求证“一致”，确保“一致”，始终“一致”质量控制重心的战略转移质量检测与标准产品与工艺不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量理解工艺变异的主要来源并加以控制…质量控制不是孤立模块，将

5、质量控制和风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，促进产品和工艺的评估、控制和持续改进。本讲内容结构API与工艺设计与研究质量控制标准设计处方工艺设与研究计与研究•API生产工艺的研究与控制•----药品质量控制的源头和基础API生产工艺3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发FDA的QbR基于QbD的重点问题：1.起始物料及其选择依据是什

6、么？如何控制起始物料质量和或合成物/原料的变化，以减少对原料药质量的影响？2.起始物料的CMA及质量标准是什么？这些标准是如何确立的？3.关键物料是什么？是如何影响最终原料药质量的？关键物料的质量标准及其制定依据是什么？4.关键工艺参数（CPPs）是什么？这些关键工艺参数是如何确定的以及如何与原料药质量相联系？5.中间过程控制（IPCs）/检测有关的分析方法和每个控制点的可接受标准是什么？6.中间体的质量标准是什么？相关项目及限度确定的依据以及如何影响原料药质量？7.有什么研发和放大信息用以支持商业

7、化工艺和控制策略？摘自：FDA---QbR识别API-CQA选择合适的生产工艺识别可能影响API-CQA的物料属性和工艺参数确定物料属性和工艺参数与CQA之间的关系建立合适的控制策略ICH-Q11：API研发五要素质量控制的关键要素CMACQAs工艺过程输入输出CPPs•起始原料的选择与控制•关键物料与关键中间体控制•关键工艺步骤和参数•杂质来源与去向分析•工艺放大与验证•控制策略•核心问题与重点讨论•（一）源头控制：起始原料的选择与控制•主要观点：•杂质从非GMP生产步骤引入到API，而常规分析测试不能充分检

8、测，可能导致较大风险。•在GMP条件下合成步骤越少，对API造成的风险越高。•控制策略、GMP条件是控制风险的重要措施，不可相互替代。•起始物料、中间体和API质量标准•反应参数（化学计量、温度、pH、反应时间）•中间控制、放行测试•GMP条件下操作……•没有充分的科学理由，一般不接受较短生产工艺的申请。•起始物料---基本条件：•是药物活性物质的重要结构片段，一般原料药主结构形成之前