药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用

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药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用生物制药2008-05-0516:46:55阅读590评论1  字号：大中小 订阅药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用罗佳波 广州第一军医大学中医系  510515 一、中药的概念、历史沿革中药包括传统中药和现代中药，是我国传统药物和中药现代制剂的总称。传统中药包括植物药、动物药和矿物药以及经过简单加工的汤、丸、膏、散等制剂。现代中药则是应用现代技术对中药材进行提取、分离、浓缩、干燥、制剂成型的新制剂（包括有效单体、有效部位及其各种制剂）。中药（有效单体除外）区别于化学药物的最大的特征是成分的复杂性和作用的多靶点，这就决定了中药制剂的难度较大，制剂过程中评价其科学性、合理性、实用性与有效性较为困难。这也是中药制剂水平落后于西药制剂的重要原因。二、传统中药在当代所面临的机遇、存在的问题及中药现代化的提出[1-7]随着人类疾病谱和医疗模式的改变，以及化学药物开发难度的增加和全球“回归自然”的兴起，中医中药凭借在防病治病、康复保健方面的独特优势和特有疗效,已倍受世界的关注，中药的国际市场在不断的拓宽，中医药在世界范围内逐步得到接受，包括美国和欧洲在内的许多国家已开始逐步放松对中药的限制，因此中药开发面临着前所未有的机遇。现代科学的发展，特别是化学技术、信息技术、生物技术的成功引进，为中药的开发提供了先进的技术手段和发展思路。新中国成立以来、特别是改革开放以来，由于国家对中医药研究的重视、各种科学技术的引进，新工艺、新辅料、新设备的广泛应用，中药开发取得了长足的进步，中药制剂的落后面貌从根本上得到了改变,研究开发了一系列新药，新制剂。目前中药已形成包括注射剂、滴丸在内的品种较齐全的数十种剂型，一些缓释、控释、靶向制剂也在开发之中。然而与化学药物相比，中药制剂的剂型相对单一，服用量大，成分不稳定，缺乏可靠的质量标准，不能满足现代的需要，这也是我国中药进入国际市场最主要的障碍。与日韩的中药制剂相比，我国的中药制剂水平也存在差距。这些差距主要反映在制剂的规范性、辅料品种和质量、制剂工艺等上。但在我国中药的研究也有优势，与西药的药物筛选和开发相比，中药是经过数千年临床检验的，具有疗效确切、毒副作用小、开发成本低等特点，与日韩相比，我国的中药开发又有中医理论作为指导的优势，因此，在我国中药的开发具有广阔的前景。正是基于这些原因，国家制定了“中药现代化科技产业行动计划”，其目的是利用高新技术，实现跨越式发展，加速实现中药现代化，为中药走向世界，参与国际竞争奠定基础。

1中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合，按照国际认可的标准规范如《药品非临床安全性研究质量管理规定》（GLP），《药品临床质量管理规定》（GCP）以及《药品生产质量管理规定》（GMP）等对中药进行研究、开发、管理，实现用现代科学阐明其药效物质和作用机理，开创一批“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“三方便”（储存、携带、服用方便）新制剂。中药现代化是一个系统工程，既包括原材料培植、采集、加工的标准化，又包括制剂技术和中成药质量标准的现代化。目前为促进中药现代化，国家对中药的基础研究也非常重视，比如中药复方药效物质基础与作用机理及配伍规律的研究得到较充分的基金支持。本人目前正承担国家自然科学重点项目麻黄汤的组方原理（105万）和国家自然科学面上重点项目葛根芩连汤的组方原理（30万）两个项目的研究三、中药制剂技术的内容及其在中药现代化中的重要作用[1-7]  中药制剂技术是一个开放体系，随着现代科学技术的发展，特别是化学技术、信息技术、生物技术等技术在中药开发中的成功应用，使得中药制剂技术的内容在扩充、水平在提高。中药成分的复杂性决定中药制剂的复杂性，既有西药制剂成型技术又有制剂前处理技术。制剂前处理技术又包括提取、分离技术，浓缩、干燥技术等。中药制剂技术是中药现代化的关键，中药能否走向世界的根本就在于能否实现中药制剂的现代化，以药效学为着眼点，采用各种新的提取纯化技术、浓缩干燥技术、制剂成型技术对中药复方或单味药进行精提纯化。制剂成型是提高制剂质量、减少服用剂量、提高临床疗效、减少不良反应的基础。要解决中药注射剂的澄明度、刺激性、过敏反应等一系列问题，尤其需要应用先进的制剂技术。以下我谈一些应用于或将来可能应用于中药制剂的制剂新技术供大家参考。四、适用的制剂技术的引进、应用、前景[8－18]1中药制剂的前处理技术1.1 提取技术。1.1.1超临界流体萃取技术(supercriticalfluidextraction ，SFE)[17－18] 该技术是指以超临界流体（supercriticalfluid,SF）（指在临界温度和压力以上，接近临界状态下的流体）作为萃取剂，利用其兼有液体和气体双重性质的特点，通过控制温度和压力进行选择性萃取和分离的新技术。利用这种SF作溶剂，可以从多种液态或固态混合物中萃取出待分离组分，常用的SF为CO2，因CO2无毒，不易燃不易爆，价廉，临界压力和温度较低，易于安全地从混合物中分离出来。90年代该技术开始被引进用于中药提取领域。该法的技术特点：①不使用有机溶剂，不存在残留有机溶剂问题；②操作温度低，在接近室温（31.06℃）条件下萃取，因而尤其适宜于热敏性成分的提取。③萃取过程密闭、连续进行，排除了遇空气氧化和见光反应的可能性，使萃取物稳定；④流程简单，操作方便，操作范围广，便于调节。最常用的操作范围是压力8～30Mpa，温度35～80℃；选择性好，可通过控制压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，有针对性地萃取中草药中某些成分；从萃取到分离可一步完成。萃取后CO2不残留于萃出物；⑤可以调节萃出物的粒度，即可借超临界流体的核晶作用，使萃出物达到期望的粒度和粒度分布。CO2超临界流体萃取在中药提取中的应用药材提取物特点(与传统方法相比)新疆紫草萘醌色素全过程仅2ｈ，提取效率较传统石油醚等溶剂提取法高。月见草月见草油月见草精油的色泽和透明度，γ亚麻酸的含量均优于溶剂法当归尾挥发油

2挥发油收率为1.5%,亚油酸、槁本内酯、棕榈酸含量可分别达56.74%,19.82%及14.20%厚朴厚朴酚和厚朴酚相对含量高达46.81%和45.00%川芎挥发油较水蒸汽蒸馏法操作简单、快速，整个提取过程只需20min，提取效率也高于水蒸汽蒸馏法柴胡挥发油提取效率高（1.86％），提取时间缩短（4h）。柴胡柴胡皂甙方法可行杏仁杏仁油传统石油醚提取法相比其收油率更高(为醚法的2.5倍),生产周期短(醚法49h)，而且该法所得油香、纯正。蛇床子油状液体。34个成分，其中蛇床子素(22.61%)、亚油酸(10.95%)、油酸(28.85%)为主要成分，而二甲基乙烯酮、十一烷、顺香芹醇等17个成分为首次从该植物中发现。青果脂肪油十六烯酸、亚麻酸、花生酸、山嵛酸为首次从青果中发现。苦马豆脂肪油颜色较深的脂肪油6.2%，分别为油酸(35.37%)、亚油酸(54.1%)、棕榈酸以及十六烯酸、十七烯酸、花生四烯酸等17种成分。西青果脂肪油除萃取时间比传统法缩短外(减少46h)，得油率也明显提高。草果挥发油得率1.05%(传统法0.68%)，黄生酸、环氧化非兰烯等12个成分首次从草果中分离得到。荜茇胡椒碱得率2.92%，平均回收率97.68%。整个过程仅需20min完成，既省时又高效。菜籽油饼维生素E收率达0.668×10-2/g，比常规法提高5.5倍，且工艺过程大为简化，省时、省溶剂，还能从中提取15.3%的食用脂肪油。凹叶厚朴15种成分首次检出十六酸(0.98%)、9,8－八碳二烯酸(2.4%)二种成分。刺柏淡黄色油状物21个组分，以菖蒲萜烯(12.36%)、泪柏醇(20.78%)、榄香醇(14.57%)、表泪柏醇(25.74%)为主要成分。除杜仲烯外，其余20种为首次从刺柏中得到。当归挥发油收率1.5%(传统法0.32%)，乙酸十五酸甲酯等28个成分为首次从当归中得到。姜黄姜黄油所得姜黄油化学成份与药典法一致，但各组分的含量有差异。本法收油率4.0%(药典法1.66%)，萃取时间比药典法缩短4h。大蒜挥发性成分乙烯基烯丙基硫化物和乙烯基烯丙基二硫化合物系首次从该植物中得到。丹参丹参酮ASFE法成本虽比醇法高2倍，但丹参酮

3A的保留率却是醇法的5～10倍，故该法具有明显的价格、时间、效益优势。何首乌蒽醌类成分大黄素平均回收率97.31%，整个过程20min即可完成。黄山药薯蓣皂素收率高、提取时间短，成本相差不大(汽油法)。黄花蒿青蒿素收率提高了1.9倍，生产周期缩短近100h，生产成本降低了447元/kg该技术与GC、IR、MS结合起来，成为一种较有效的分离分析手段，能高效，快速地进行药物分析。该技术不足在于对于极性较大或分子量太大的物质如甙类、多糖等的萃取，要加入夹带剂（Entranier）并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。此外该设备一次性投资大,也对其普及带来一定的限制。超临界流体萃取技术是目前工业上最有希望取代传统的蒸馏法和溶剂法来提取中药挥发性成分的技术。1.1.2超声技术弹性媒质中传播的振动,如果频率高于20KHz就叫超声波。超声波在冲击物体表面时产生骚动效应、空化效应和热效应，使液体流动而产生数以万计的微小气泡，这些气泡在超声波纵向传播的负压区形成、生长，而在正压区迅速闭合，气泡的闭合可形成超过1000个大气压的瞬间高压，就象一连串小“爆炸”不断冲击物体表面，同时局部温度瞬时上升至几千度高温，从而达到击碎物体、净化表面、溶解提取等目的。超声波使用的介质多为水，目前最常用的是电声型超声波发生器，市场销售的规格多为50Ｗ～2000Ｗ、20KHZ～40KHZ的仪器。超声技术在中药制剂中的应用实例药材或成药特点黄芩40min黄芩甙提出率为3.48%，而煎煮3h提出率为1.86%，提高了黄芩甙的得率。当归提高了提取物中阿魏酸的含量。槐米超声30min酸沉放置0.5h的芸香提出率为22%，而碱提50min，酸沉16h的芸香提出率为15%。芦丁总提取率达99.82%。穿山龙提取30min与浸泡24ｈ提取率相同(8.12%)，提高薯蓣皂甙得率，省时，节能。大黄超声法10min比煎煮法提取3h所得大黄蒽醌成分高。排毒养颜胶囊用超声法提取10min比浸渍法提取2h提出率高，对浸出物的成分无影响。

4益母草超声提取20min比回流法提取2h的益母草总碱提取率高20.5%。西洋参提取结果无显著性差异，但比李氏提取法简单，省时、省力。黄连省时，提高黄连素的提出率。天麻超声30min（先泡12h）比浸泡48h的天麻素得率高2倍。利用超声技术可以对药物的制剂进行乳化制成乳剂亦可以用于制剂等的灭菌。1.1.3酶工程技术该技术是选用适当的酶，通过酶反应较温和地将植物的组织分解而达到提取、纯化有效成分的目的，是近几年用于中药工业的一项生物工程技术。选用不同的酶的作用有：将植物组织分解，加速有效成分的释放；将非需成分如蛋白质、果胶、淀粉、植物纤维等分解而除杂提高液体制剂的澄清度。酶技术在中药制剂中的应用实例药材或成药特点穿心莲可以提高穿心莲内酯的收率。黄柏提高小檗碱收率。黄连提高小檗碱收率。穿山龙提高薯蓣皂甙元的收率。五步蛇酒缩短生产周期，提高原材料利用率，改进产品质量。1.2分离纯化技术1.2.1 絮凝沉淀技术（吸附澄清技术）絮凝沉淀技术是在保留绝大多数有效成分(包括有效高分子物质)的前提下，应用絮凝剂(又称吸附澄清剂，如甲壳素类澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1系列天然澄清剂、明胶—丹宁絮凝剂、鞣酸、明胶、蛋清、壳聚糖等)，通过电中和、吸附架桥、网捕和卷扫作用对不稳定的胶体溶液或混悬液进行处理,去除提取液中的杂质（如蛋白质、粘液质、树胶、鞣质等）,使之澄清稳定的一种新兴制剂技术。絮凝沉淀技术操作简便,耗时少,成本低，对所需设备及工艺条件要求不高,可操作性强。而且吸附澄清效率高,有效成分损失少，安全无毒,无污染。现主要用于口服液澄清工艺的改进，颗粒剂制备工艺的改进，药酒澄清工艺，中药分析等。

5絮凝沉淀技术在中药制剂中的应用中成药或中药材特点小儿抗炎清热剂成品稳定性也好,色泽棕红,澄明度好,且临床使用观察疗效优于原汤剂。药酒沉降胶体微粒和大分子物质,提高药酒的澄明度。黄芪、茯苓药液完整的保留药液成分及口味。玉屏风口服液能更好的保留有效成分,降低生产成本和周期。八珍口服液芍药甙、总多糖、总氨基酸、总固体物含量澄清法明显高于醇沉法，节约药理试验证明，能显著增强巨噬细胞吞噬功能，使血虚小鼠症状有明显改善。保留中草药的指针成分。黄芪口服液、抗感颗粒保留指针成分及制剂稳定性方面均取得良好的效果,其疗效优于醇沉法。鼻炎糖浆液体澄明、色泽棕红，具有清香，室温放置14天,基本无沉淀。风湿药酒、史国公药酒除去带负电荷的纤维素、单宁、鞣质以及细菌，取得良好的效果。白芍澄清效果肯定，对芍药甙含量没有影响，成品成本低，稳定性好丹参口服液有效地保留了指针成分以及多糖类成分，指针成分的含量和产品稳定性均优于水醇法生脉饮口服液吸附澄清法比水醇法能更有效地保留中药总固体含量以及有效成分。复方西红花口服液制剂的总固体、淫羊藿甙含量、总多糖等与水醇法进行了比较，结果前者明显高于后者，质量稳定。四君子汤水提液吸附澄清法保留多糖明显多于醇沉法赤芍赤芍总苷，收率为5.0%，其中芍药苷的含量75%以上。溪黄草总黄酮含量高、稳定性好抗感颗粒剂比水煎醇沉工艺更能有效地保留指针成分的含量，且抑菌效果优于醇沉工艺肉苁蓉水提液甜菜碱含量比醇沈法高25%以上。平疣口服液壳聚糖澄清法较之醇沉法芍药甙的论题高，损失较少。1.2.2 大孔树脂吸附技术大孔吸附树脂是一类不含离子交换基因的交联聚合物，具有网状结构和很高的比表面积，且由于选用的骨架材料不同有非极性与极性之分，一般根据所需分离纯化物质的分子大小及极性强弱，选择与之相适应的大孔吸附树脂，通过物理吸附有选择的吸附有机物质达到提纯分离的目的。

6大孔吸附树脂具有选择性好，吸附容量高，解析容易，机械强度好，可反复使用以及流体阻力较小，交换速度快，耐污染性强等特点，尤其是其孔隙大小，骨架结构和极性可按照需要选择不同的原料和合成条件而改变，使得它的应用范围非常广泛。应用大孔吸附树脂来分离，可以使药效成分高度富集、杂质少，减少产品的吸潮性，去除重金属等作用。大孔吸附树技术在中药制剂中的应用实例药材或成药特点绞股蓝总皂甙收率在2.15%左右。右归煎液所得干浸膏不易吸潮，贮藏方便，其吸附回收率以5－羟甲基糖醛计为88.3%。甜菊甜菊总甙粗品收率8%左右，精品收率在3%左右。三七三七总皂甙纯度高，质量稳定，成本低。银杏叶银杏黄酮含量稳定在26%以上。川芎川芎嗪和阿魏酸的含量约为25%～29%，收率为0.6%。赤芍赤芍总甙收率为5.4%，芍药甙的含量占赤芍总甙的75%，得率高且稳定可控。川草乌乌头类总生物碱85%，水溶性固体杂质的去除率为82%，白芍白芍总甙收率1.5%，且具有操作简便、树脂再生容易、得率恒定、产品质量稳定等特点，白芍总甙经抗疲劳、保肝和免疫调节药理试验，证明有良好的活性。西洋参茎叶粗总皂甙精制皂甙，其含量在90%左右。龟鹿补肾液淫羊藿甙、蛋白质、多糖等成分的含量有明显提高另外大孔吸附树脂还可用于含量测定前样品的预分离。大孔吸附树技术是目前较为成熟的技术，很有工业推广价值。1.2.3 超滤技术超滤是以多孔性半透膜——超滤膜为分离介质，利用不对称微孔结构，常温下依靠施压，使提取液流经膜面而使高分子杂质被截流的分离技术。超滤膜的孔径在几个纳米至几百个纳米之间，能够在103～106粒径范围内实现分子截留。由于大多数中药有效成分的分子量在1000以下，而非有效成分如大多数的多糖、蛋白质、鞣质等其分子量多在50000以上，因而使用超滤能够有效去除蛋白质、多肽、粘液质、鞣质、大分子色素、淀粉、热原等；达到除菌、除热原、提高药液澄明度以及提高有效成分的含量等目的。截留1～3万分子量的超滤膜可以制备注射用水、输液及中药注射剂，截留5～7万分子量的超滤膜可以制备口服液和固体制剂。

7超滤在中药制剂中的应用药材或成药特点丹参和复方丹参注射剂澄明度、除杂质效率、有效成分保有率等各方面均优于原工艺，药理实验对比表明，超滤品耐缺氧指针明显高于原工艺制品感胃康注射剂澄明度、除杂质效率、安全性、热原等各项质量均符合中草药注射剂的制剂标准菌栀黄、生脉注射剂杂质截除率、澄明度上达到制剂标准，较多地保持原方配伍成分、除鞣质效果较好。补骨脂注射液工艺流程短（仅需1～2天，水醇法6天）制得的补骨脂注射液澄明、薄层层析斑点明显，其中所含主要有效成分补骨脂素及异补骨脂素的含量均高于水醇法制品。生脉饮注射液能有效地去除去杂质，除鞣质效果较好，而且较多地保持原配伍成分损失较少，澄明度可达制剂标准。中药复方植物多糖营养液微粒检查符合要求，检查各批均符合规定，且稳定性好，在室温下保存1年半未出现沉淀物清热解毒口服液对除去杂质、提高澄明度、保留有效成分、保持中药方剂配伍特点人参精口服液人参皂甙含量经原工艺略高，而澄明度、稳定性和除菌效果比原工艺好。生脉饮口服液除去杂质能有效地保留原配伍成分，有效成分损失较小四逆汤口服液澄明度和稳定性较好，附子有效成分没有减少，甘草酸单胺盐的含量还有所增加海龙蛤蚧精口服液超滤品总固体及氨基酸、蛋白质的含量较高，人参皂甙含量比原工艺品高22%，且放置1年后澄明度仍很好黄芩黄芩甙产率达7.34%，常法为4.87%；纯度平均达92.68%，常法为80.78%，并可脱去色素，提纯产品。麻黄雾化液与水醇法相比，工艺流程短，节省了乙醇，新得样品的麻黄碱含量无显著性差异，而澄明度有明显改善胃舒冲剂既可很好地保留有效成分，又可充分去除无效物质，大大减少浸膏重量。养胃冲剂更多地保留有效成分和除去更多杂质，而且能减少用量，降低成本，减少服用剂量。东方病毒清胶囊可以最大限度除去无效物质，保留有效成分，而且药效实验表明较水提醇沉法有明显提高。脑神宁胶囊与水醇法相比，可以大大减少中药提取物的量，减少服用粒数，且工艺流程短，有效成分损失少。

8除了超滤技术之外，液体膜分离技术（分离对象为液体的膜分离技术）还有微滤、反渗透以及日本近几年盛行的超微滤和80年代国外兴起的纳滤，其膜孔径大小顺序为微滤>超微滤>超滤>纳滤>反渗透。其分离原理都是依靠膜两侧静压差推动力作用，进行液体混合物分离。微孔滤膜的孔径约在0.1～10µm间，能够对溶液中的悬浮粒子和霉菌、细菌等实现截留。超微滤（Ultramicrofiltration,orSuperrultrafitiration）其膜孔径约在0.07～0.08µm间，介于微滤和超滤之间，截流的分子量较超滤膜大，但膜通量远远大于超滤膜，它可以用于药液上超滤膜前的处理，是减少超滤膜污染的重要手段，但在国内目前还没有其在中药制剂中的应用的报导。纳滤膜因其能截留95%以上的最小粒径为1nm的粒子而得名，其孔径在零点几个纳米到几个纳米之间。在医药工业上已用于抗生素（分子量多在300～1200）如红霉素、多霉素、万古霉素、青霉素等的浓缩和纯化。纳滤膜可在100～1000道尔顿的分子量范围内实现截留，能够实现相对分子量在百级的物质的分离、分级和浓缩。由于大多数中药有效成分的分子量在1000以下，因而将中药药液特别是热敏性药液的各成分按分子量的大小进行纯化、分级和浓缩。纳滤在中药制剂中的应用的研究报导极少。但其前景却非常广阔。微滤                                            悬浮粒子　 超微滤　　　　　　　　　　　　　　　　　高分子 超滤　　　　　　　　　　　　　　　　　　大分子 纳滤　　　　　　　　　　　　　　　　　　中药有效成分、糖、二价盐、游离酸等小分子反渗透　　　　　　　　　　　　　　　　　单价盐、不游离酸多级膜分离示意图

9中医理论的核心是整体观念、辨证论治。“药有个性之特长，方有合群之巧用”，中药及其复方发挥的都是综合性的药理作用，而其药理作用的物质基础是包含众多有效单体的有效部位或有效部位群，传统的中药纯化方法(水醇法、酸碱法、铅盐沉淀法等)乃至一些现代的纯化技术由于其只作用于某一有效成分或某一类有效成分，因而往往会造成另一有效成分或另一类有效成分的损失。比如说如果采用酸沉法从黄连中提取有效成分时，只能得到盐酸小檗碱，而同是有效成分的药根碱、黄连碱等大部分损失掉了。这既不符合中医的整体观念、疗效也受到影响。采用这种方法来提取的话，黄连和黄柏这两味药就没有什么区别了，而实质上黄连和黄柏作用有很大的不同的。当然传统的中药纯化方法还存在使用大量有机溶媒、提取方法复杂、提取效率低、除杂不彻底、有效成分损失或破坏严重，并常造成环境污染等一系列问题，应用已受到很大的限制。而膜分离技术是将药液按分子量大小实行分级截留的纯物理过程因而不会改变原方的配伍特点而又最大限度的去除无效成分，保留有效成分，适合中医的整体观念和中药的特点。同时膜分离还具有如下特点：1）它集除菌、除热原、纯化、浓缩于一身。2)基本上是一个纯物理过程，不破坏有效成分的物质结构。3）膜分离可在常温下进行因而特别适用热敏性材料的纯化和浓缩4）膜技术分离效率高、节能、不破坏产品结构、少污染、操作方便、制剂周期短，成本低、易于自动化。5)多级膜组合技术可更有效地发挥膜技术的优点。当然膜分离也有不足，如膜的选择性不高、对某些成分吸附、膜通量下降、容易产生膜污染以及膜的清洗和再生困难等。前二者与有关成分、膜材料的性质、制膜方法和技术有关，后三者问题的症结是中药水提液复杂体系中所含蛋白质、多肽、粘液质、鞣质、淀粉等高分子物质的表现如溶解性能、流变学特征、电化学性质、絮凝作用、增稠作用等。膜技术被认为是21世纪前50年发展最快的高新技术之一。膜技术存在的各种问题也将随着高性能有机膜、无机膜的开发，膜分离机理研究的深入，各种膜前处理技术的开发以及膜技术和其它技术的结合，多级膜的综合应用以及膜清洗方法的改进等。膜技术将在中药的分离纯化浓缩中担当非常重要的角色。目前，我们也正在从多学科综合的角度采用多级膜组合结合柱分离、大孔树脂等方法建立中药注射剂开发并取得了一定的成绩。1.2.4 高速离心技术 高速离心技术是以离心机为主要设备,通过离心机的高速运转,使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍,而使沈降速度增加,以加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。高速离心分离药液具有省时、省力,药液回收完全,有效成分含量高、澄明度高的特点,特别适于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。在中药制剂中特别是注射剂中应用非常广泛。高速离心技术在中药制剂中的应用实例药材或成药　特点金桂口服液绿原酸含量比水醇法高，生产工艺简便清热解毒口服液黄酮含量高于水醇法藿香正气水离心速度1000r/min，离心20min，达到自然沉降15d的各项指针。双黄连口服液提高黄芩甙含量，有效成分损失少，简化工序。

10壮腰健肾口服液贮存稳定，药效显著提高，工艺操作简便。归脾口服液浸膏得率、多糖含量提高。1.2.5 分子蒸馏技术[52]分子蒸馏技术(MolecularDistillation)又叫短程蒸馏(Short-pathDistillation)，是一种特殊的高真空蒸馏。根据分子运动理论，液体分子受热会从液体表面上逸出，而不同种类分子逸出后其平均自由程（分子从液面逸出后不与其它分子碰撞的飞行距离）不同。液体混合物为达到分离的目的，首先进行加热，能量足够大的分子逸出表面，轻分子的平均自由程大，重分子平均自由程小，若在离液面小于轻分子平均自由程而大于重分子平均自由程处设置一冷凝面，使得轻分子落在冷凝面上被冷凝，从而破坏了轻分子的动态平衡，使得轻分子能不断逸出，而重分子因达不到冷凝面，很快趋于动态平衡，这样就将混合物分离了。其过程如图所示　　　物料入口 蒸汽流   内部冷凝器               加热介质出口                                         　加热面　　　　                        　　 真空接口                                                  加热介质入口                               　　　残留物   馏出物由于分子蒸馏设备结构的原因，分子蒸馏能在很低的绝对压强下操作，因而也就降低了物料的沸点，由分子蒸馏的原理可知，混合物的分离是由于受热分子逸出液面的结果，而分子的逸出并不要达到沸点，因而进一步降低了分离的温度，所以在分离过程中,物料处于高真空、相对低温的环境,而且停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、热敏性物料，尤其是有效成分的活性对温度极为敏感的天然产物的分离，如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油等。国外一些工业强国如美国、日本、德国、英国瑞典等，已广泛地利用分子蒸馏技术解决了许多分离领域中的难题，很多产品均以实现工业化生产，目前国外已生产了150余种产品，而在我国该技术生产的产品不足20种，属起步阶段。但随着分子蒸馏装置国产化技术的进一步提高，应用前景非常可观。1.2.6 高速逆流色谱技术高速逆流色谱(High-speedcountercurrent

11Chromatography，HSCCC)技术是一种不用任何固体载体或支撑体的液体分配色谱技术，它利用样品中各组分在互不相溶的两相液体中的分配能力不同，导致在聚四氟乙烯管中移动的速度也不同，从而使样品中各组分得到分离。高速逆流色谱具有两大突出优点：1、聚四氟乙烯管中的固定相不需要载体，因而消除了气液色谱中由于使用固体载体而带来的吸附损耗、样品变性、沾染和色谱峰拖尾畸变现象，特别适用于分离极性物质和具有生物活性的物质；2、由于其与一般色谱的分离方式不同，使其特别适用于制备性分离。高速逆流色谱在中药分离中的应用实例药材或成药特点箭毒马枯素和PanarineStrychnosusambarensis10-羟基-Nb-甲基-柯楠醇Anisocyclacymosa委铵盐生物碱和叔苄基异喹啉生物碱粉防已干根粉防已碱、去甲粉防已碱和轮环藤酚碱唐古特山莨菪粗提取4个生物碱红豆杉紫杉醇、cephalomannine、巴卡亭III苦参总碱苦参碱和氧化苦参碱洋多花总碱莨菪碱、东莨菪碱及待定成分峨嵋千里光粗碱金缘千里光碱、阔叶千里光碱和新阔叶千里光碱三尖杉总碱异三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱芫花总黄酮3’-羟基芫花素、洋芹素、木犀草素大黄根茎大黄素甲醚、芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚和大黄素山楂叶粗提物金丝桃苷、槲皮素、芦丁、牡荆素、异牡荆素大黄羟基蒽醌总苷元大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚等掌叶大黄的根茎大黄素甲醚、芦荟大黄酸、大黄酸、大黄酚和大黄素GarciniaKola分离出了多个双黄酮青蒿Artemisinin西伯利亚人参纯的eleutherosideArtemisia　dalailamaekraschen分离出了纯的7-羟基-6-甲氧基香豆素以及isofraxdin和taxaxeryl-acetate，达到了很好的分离效果。粗洋地黄毒甙洋地黄毒甙标准品含量98.6%，总回收率59.9%牛膝高分子提取物牛膝多糖银杏叶粗提物白果内酯单体银杏叶浸膏水解物异鼠李素、山奈酚和槲皮素，纯度达到98%以上

12  除了高速逆流色谱、超临界流体色谱外，应用于中药研究的色谱技术还有气相色谱（GS）、高效液相色谱（HPLC）、高效毛细管电色谱（HPCE）等技术，它们目前主要用于中药材、中成药的分析、含量测定和指纹图谱的制定。但随着色谱技术的发展，特别是各种制备型色谱仪器的开发和利用，将会给中药制剂工业带来革命性的突破。1.4浓缩干燥技术   应用于中药制剂的浓缩干燥新技术有沸腾干燥、喷雾干燥、减压干燥、冷冻干燥、红外干燥、微波干燥等。这些技术的应用不仅可以缩短干燥时间、提高产品质量，而且拓宽干燥范围使一些原来无法进行干燥的液体物料、热敏性物料、湿粒性物料也能够进行干燥。此外浓缩干燥技术兼有其它功能如采用喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊，微波干燥（2450MHz）兼有灭菌的作用等。2 中药制剂成型技术中药制剂成型技术有包衣技术、固体分散技术、乳化技术、环糊精包合物技术、脂质体制备技术、微型包囊技术、骨架型制剂成型技术、脉冲式和自调式释药技术等。2.1 包衣技术[53]包衣技术特别是薄膜包衣技术的发展为提高中药制剂质量开辟了新的途径。薄膜衣是以聚合物为包衣材料的包衣技术。与糖衣相比具有生产周期短、用料少、片重增加小、衣层机械强度好、对药物崩解影响小等优点。随着新的包衣设备与技术的开发、新的具备各种性能的包衣材料的引进，包衣技术的应用已越来越广。目前固体剂型包衣的目的除了达到悦目、可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物的生物药剂学性质以及弥补药物本身存在的物理化学缺陷等。在国外薄膜包衣基本上已取代糖包衣，在我国基本上还是以糖包衣为主，但薄膜包衣技术的发展较快。薄膜包衣技术在中药制剂中的应用实例药材或成药薄膜包衣后特点痢速宁片包裹严密，衣层坚实，外观理想。薄膜片的抗湿、抗热、脆碎度及崩解等指针均优于肠溶糖衣片。复方丹参片剂浸膏复合膜片除外观色泽不及糖衣片外，崩解度、抗磨损、耐高温、抗湿热性能均优于糖衣片，延长了复方丹参片的贮存期。首乌片克服糖衣的裂片问题，使片剂的质量有较大提高。胆宁片片重小，包衣时间短、抗湿性良好等特点甘草甜素片抗湿、抗、稳定性可靠，是糖衣片无法比拟的。板蓝根冲剂服药体积小、剂量准确、易于吞服。

13此外应用包衣技术开发中药缓释、控释制剂的研究也在开展，相信不久也将会取得成果。2.2固体分散技术[58-59]固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术使固体药物达到高度分散的技术。微粉化技术是利用流能磨、CF气流超细粉碎机等先进设备，采用超音速气流粉碎、冷浆粉碎等方法将各种固体物质粉碎成直径<10µm粉体的技术。目前主要用于名贵药材如珍珠等。固体分散体技术是将药物用一定的方法分散在一种无生理活性的载体中得到药物－载体的固体分散物的技术。常用制备方法有：熔融法、溶剂法、熔融－溶剂法、表面分散法等。将中药成分制成固体分散体的有穿心连内脂、盐酸黄连素、葛根大豆甙元、香茶菜甲素、细辛醚、大黄素、岩白菜素等。此外四逆汤滴丸、强心滴丸、香莲滴丸、冬凌草滴丸、齐墩果酸滴丸、苏冰滴丸的制备也应用了固体分散体技术。采用溶剂法制备的青蒿素固体分散物，X-射线衍射图谱表明青蒿素以非晶体状态存在，该固体分散物显著增加青蒿素的体外溶出速率。固体分散技术在中药制剂中的应用实例药材或成药应用固体分散技术后的特点蒿甲醚固体分散体可增加药物溶解度，提高药物的生物利用度，并能达到缓释目的。葛根黄酮EC-PEG4000载药系统1h内突释药物的60.5%，然后按零级释放，在10h左右释放完全，释药效果理想。青蒿素明显增加青蒿素的体外溶出速度。粉状溶液是指一种药物在高沸点，无毒性，且能与水相混溶的溶剂（如PEG400等）中溶解后，粘附于象微粉硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体上，药物处于分子状态的固体粉末。溶剂沉积技术是将难溶性药物，在可溶性溶剂中，沉积于惰性载体表面，以增大表面积，从而提高溶出速率的技术。通过固体分散技术可以使药物的粒径极小，比表面积极大，从而增加了溶出和溶出速率，提高了生物利用度。当然如果将药物分散在难溶于水的载体中制成的固体分散体则可以延缓了药物的溶出达到缓释的目的。随着高效微粉化机器的应用、固体分散体载体的更新、粉状溶液惰性载体的增加和溶剂共沈淀技术沉淀方法的改进，固体分散技术将有效地革新中药制剂技术。2.3乳化技术

14乳化技术通常是将两种互不相溶的液体在乳化剂的作用下，用外力（如搅拌、研磨或超声等）使二者混和制成粒径在0.1～100um范围内的非均相分散体系的一种技术。乳剂可分为普通乳、复乳、亚微乳和微乳等。利用乳化技术制得的乳剂型注射剂符合输液的质量要求，吸收快而完全，无局部反应及抗原性等副作用。2.4　环糊精包合物技术 环糊精(cyclodextrin，CD)系由淀粉经酶解环合而成的，是一类良好的包合材料，CD有α-CD、β-CD、γ-CD多种同系物。由于受产酶细菌及分离技术等的限制，目前国内工业生产和应用的仅β-CD一种，β-CD包合原理是由β-CD分子的筒状结构内壁空腔全部或部分包入另一种分子而形成超微囊状包合物。包合物一方面仍保持原有性质和作用，另一方面又具超微结构，分散效果好，不良反应低又易于吸收，无不良气味。特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。用β-CD包合银翘解毒颗粒，有效地保存了有效成分挥发油，提高其稳定性。通宣理肺胶囊用β-CD包合紫苏油后再与其它药制粒填充胶囊，克服了易散失及气味不良等缺点；用蟾酥β-CD包合物代替蟾酥入药，对人体口腔粘膜的刺激性明显降低。此外一些环糊精衍生物还可以作为中药注射剂及水溶性药物的缓释载体。 β-环糊精挥发油粉未化技术在中药制剂中的应用药材或成药特点银翘解毒颗粒有效地保存了有效成分挥发油，提高其稳定性。通宣理肺胶囊中紫苏油克服了易散失及气味不良等缺点。蟾酥对人体口腔粘膜的刺激性明显降低。薄荷油、按叶油溶解度提高约50倍。齐墩果酸溶解度提高12倍，累积溶出速率增大6倍。川芎茶调冲剂放置90d后，挥发油仍保留投入量的88%。藿香油、紫苏叶油及厚朴油藿香正气袋泡剂中，挥发油含量明显高于同剂量的汤剂、片剂、水丸及蜜丸。春黄菊油中对氧敏感成分37氧气中未见分解，直到320h后有效成分基本保留。阿魏油在氧化和光照条件下，其稳定性明显优于混合物，便于服用，能延长药物有效期。雷公藤在体内缓慢释放，既降低了毒性，又提高了疗效脑立清片无共熔现象，液态变粉未，颗粒流动性好，片重差异合格，片面完整光洁，包衣后无明显变化且掩盖异味和苦味，减少挥发，确保疗效。颈复康明显增强麻醉大脑血流量和降低血管阻力。

15丹皮酚在40放置10d后，其残留率仍在95%以上。大蒜油40放置3个月残留率在93%。尿塞通片克服了片剂渗油现象，大大提高了制剂质量。香附丸的挥发油崩解时限快了0.5h，并减少挥发油的散失，提高了疗效。救心油制剂质量稳定，使用方便。无花果提取物有甜味，无刺激。雷公藤降低其毒性，提高疗效。2.5 脂质体制备技术脂质体是由磷脂和其它两亲性物质分散于水中，由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。在制剂工业中作为药物载体应用。脂质体具有增效减毒、抗抗药性及长效作用。以豆磷脂为载体材料制备的脂质体抗癌活性明显优于紫杉醇注射剂。目前较为新型的脂质体有温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、前体脂质体、聚合脂质体、磁性脂质体、声振波敏感脂质体、光敏脂质体等。脂质体制备技术在中药制剂中的应用实例药材或成药制成脂质体后的特点黄芪多糖脂质体比普通制剂和空白脂质体具有更显著的免疫效果。紫杉醇脂质体抗癌活性明显优于注射剂补骨脂素脂质体在体外对S180细胞的杀伤北较补骨脂素提高30倍，而MTT检测则提高了44倍，即IC50课题仅为补骨脂素的1/45。 2.6　微型包囊技术微型包囊技术是利用高分子材料(通称囊壁)，将药粉微粒或药液微滴(通称囊心)包埋成微囊或微球的技术,其制品称为微囊剂。药物微囊化后,具有延长疗效,提高稳定性，掩盖不良嗅味，降低在胃肠道中的副作用,减少复方配伍禁忌，改进某些药物的物理特性与特点及达到缓释、控释、靶向的目的。微型包囊技术在中药制剂中的应用实例药材或成药应用微型包囊技术后的特点三尖杉酯碱毫微囊注射剂较普通三尖杉酯碱注射剂LD50提高，对S180肿瘤抑制率提高。羟基喜树碱毫微粒具有明显的肝靶向性和缓释作用。绞股蓝总皂苷缓释微球在水和人工吸液中均具有显著的缓释作用。盐酸川芎嗪明胶微球

16体外释药t0.5比原药延长约5倍，小鼠静脉注射微球后20min，在肺部的相对分布百分率明显高于其它组织与血液，与溶液对照组相比，提高了近6倍。草乌肝靶向蛋白微球室温条件下贮存3个月质量稳定。藿香油、荆芥油和薄荷油等挥发油微囊油保留率均在85%~90%之间，且囊的化学稳定性良好。黄连素微囊在0.1mol/L盐酸介质中具有明显的缓释作用。粉防己碱微囊可降低粉防己的毒性，提高其抗癌作用。3                生物工程技术   生物工程技术包括基因工程、蛋白质工程、细胞工程和前面所提到的酶工程技术。例如采用控制遗传信息可用来分析、提高、合成中药材的有效成份，降低毒性成份和非有效成份的含量。利用生物芯片高通量、多因素、微型化和自动检测的特点，通过设计，分离中药的不同成份，如生物碱、醌类、黄酮、皂甙的生物芯片对单味药或复方进行筛选或归类分析。通过功能基因组和蛋白质组的研究，建立中药材特征表达基因图谱库及揭示中药复方在分子水平的作用机理等。随着后基因组时代的到来、生物芯片技术的发展，生物技术将渗透到中药材生产、中药鉴定、中药化学、中药药理、中药制剂等各个领域之中。从而开创中药现代化的新局面，为中药及中成药的提取、分离、结构鉴定、剂型改革、新药开发提供广阔的方法和思路。五、国际市场对中草药制剂的需求热点及中药新药开发研究的方向　　目前，国际市场需求量大的中要药有以下十类：调节机体免疫功能的药物；　　　增强妇幼保健的药物抗心脑血管系统疾病的药物防治性病、艾滋病的药物抗风湿病与类风湿病的药物抗衰老的药物抗肿瘤的药物防治肥胖和促进健美的药物抗过敏的药物美容中药和中药药膳根据国际市场需求，中药新药开发感兴趣的几个方面：新的中药材；海洋生物；民族、民间药；古方、经方、验方及临床正在使用的方剂；疗效确切的中成药的二次开发；有效部位及单体化合物六、结束语

17以上我讲的各种制剂技术除超滤技术、高速离心技术、大孔树脂技术等少数技术已在少数药厂中应用外，大部分还只是应用于实验研究，这也是我国中药制剂技术落后于日韩的重要原因。要实现制剂技术的工业化，一方面有赖于各种技术本身原理和功能的完善，更为重要的是有赖于国家和广大药厂领导加强科技意识和质量意识，加大科技投入，把各种制剂技术应用于制剂的各个环节中去。只有这样才能真正实现中药现代化。 [参考文献] 1．肖培根等，21世纪与中药现代化，中国中药杂志，2000，25（2）：67～702．罗佳波，中药制剂基础研究的几点建议，中药制剂学研究现状与发展研讨会会议报告集，3-43．罗佳波，中药注射剂的研究现状、存在的问题及对策，99中国药学会学术年会，9794．罗国安等，中药中成药现代化进程，中成药，2000，22（1）5．侯世祥等，中药制剂现代化刍议，中药新药与临床药理，1996，7（2）：11～26．罗国安等，中药复方物质基础和药效相关性研究，世界科学技术－中药现代化，11～97．陆彬主编 药物新剂型与新技术 人民卫生出版社8．徐莲英等 中药制剂发展的回顾 中成药 2000.22（1）9．杨基森等，近年来中药提取工艺研究概论，贵阳中医学院学报，1999，21（1）：48～910．杨基森等，近年来中药提取工艺研究概论（下）,贵阳中医学院学报，1999，21(2)：50～111．黄保民等，中药提取分离工艺中高新技术应用的进展，中医研究，1998，11（6）：44～612．黄保民等，中药提取分离工艺中高新技术应用的进展，中医研究，1998，11（5）：56～813．李大洪等，高新工程技术在中药提取分离中应用，时珍国医国药,2000,11（4）：369～37014．邓来送等，中成药开发研究探讨，湖南中医药导报，1999，5（4）：10～1115．沉芸等，我国中药剂型改革的现状及存在的问题，河南中医药学刊，1998，13（2）：30～216．罗兰等，中药制剂研制与生产中存在的问题及对策，中国药事，1999，13（3）：177～917．吴理茂等，超临界CO2萃取技术在中药研究中应用，时珍国医国药，2000，11（1）：88~918．葛发欢等，超临界CO2流体萃取技术在天然产物提取及药物分析中的最新研究进展和前 景，中药材，1995，18（6）：316～819．夏开元,朱美文,阎如南,等.ＣＯ2超临界流体萃取的应用研究[Ｊ].中草药,1991,22(5):202-204.20．于恩平,朱美文,夏开元,等.ＣＯ2超临界流体萃取月见草油的实验研究[Ｊ].中草药,1992,23(7):346-348.21．李菁,葛发欢,黄晓芬,等.超临界ＣＯ2萃取当归挥发油的研究[Ｊ].中药材,1996,19(4):187-189.22．郭孝武.超声提取对黄芩甙成分提出率的影响[Ｊ].中国中药杂志,1994,19(6):348。

1823．张振凌,冀春茹,李军,等.超声提取对当归流浸膏化学成分的影响[Ｊ].中成药,1997,19(2):1-2.24．王昌利,杨景亮、朱周才,等.超声提高芦丁得率的实验研究[Ｊ].中成药,1993,15(2):7-8.25．王昌利,张振光、杨景亮,等.超声提取薯蓣甙得率的研究[Ｊ].中成药,1994,16(4):26．27．苗青,许家鸾.絮凝剂应用于中药提取液澄清工艺的初探[Ｊ].现代应用药学,1994,1(5):13.28．杜成安,严襄陵,方健文,等.吸附澄清法在中药水提澄清中的应用研究[Ｊ].中成药,1993,15(11):2-5.29．黄兰珍,张家珍,苏美凤,等.中药口服液澄清与过滤的工艺研究[Ｊ].中成药,1993,15(11):6-7.30．史克莉,乔明,沈雪梅,等.提高药酒澄清度方法的探讨[Ｊ].中成药,1996,18(5):8.31．郭美雅,郑丽纯,吴咏勤,等.101果汁澄清剂应用于药液的澄清[Ｊ].中成药,1995,17(1):8-9.32．吕武清,郑海华,葛新,等.101果汁澄清剂用于玉屏风口服液澄清的工艺探讨[Ｊ].中成药,1996,18(7):1-2.33．卞益民,徐晓梅,赖水招,等.ＺＴＣ1+1天然澄清剂在中草药制剂生产中的应用研究[Ｊ],中草药,1998,29(8):523-525.34．倪健,任天池.甲克素用于中药提取液的澄清[Ｊ].中草药,1995,26(12):637-638.35．张文清,金鑫荣.絮凝法在丹参口服液制备中的应用[Ｊ].华东理工大学学报,1996,22(1):108-113.36．储秋萍.壳聚糖用于黄芪口服液的工艺探讨[Ｊ].中成药,1998,20(12):2-3.37．李汉保,谢虞升,任海祥,等.壳聚糖澄清法代替醇沉法制备平疣口服液[Ｊ].中草药,1998,29(2):95.38．周昕,徐莲英.抗感颗粒剂絮凝澄清工艺的研究[Ｊ].中成药,1999,21(4):167-169.39．芦金清,刘尚桃,刘再钢,等.吸附树脂法提取绞股蓝皂甙[Ｊ].中成药,1992,14(4):2-3.40．饶品昌,罗文化.右归煎液用大孔树脂Ｄ1300精制的工艺研究[Ｊ].中成药,1999,21(8):388-391.41．边守正,孙宏峰,刘莉莉,等.用大孔树脂提取甜菊总甙[Ｊ].中草药,1986,17(6):12-13.42．唐第光.大孔吸附树脂提取三七总皂甙工艺探讨[Ｊ].中成药,1990,12(8):5-6.43．陈冲,罗思齐.银杏叶提取物的生产工艺研究[Ｊ].中草药,1997,28(7):402-404.44．邓少伟,马双成.用大孔吸附树脂分离川芎总提物[Ｊ].中草药,1999,30(1):23-25.45．寿国香,吕归宝.大孔树脂预分离———薄层光密度法测定消炎灵软胶囊中芍药甙的含量[Ｊ].中草药,1997,28(8):462-463.46．章观德.吸附树脂法测定三七及其制剂冠心宁总皂甙[Ｊ].中草药,1981,12(11):23-25.47．闫雪生等，超滤技术在中药制剂中的应用，山东中医杂志，2000，19（8）：498～50148．黄伟文，超滤法制备中药注射剂的质量研究，中草药，1988，（9）:16-1749．季红等，超滤法制备感冒康注射液及质量考查，黑龙江医药，1997，10（6）：345－34850．空军北京医院药局，超滤法制备复方中药注射剂的试验研究，中草药，1981，（6）248－252

1951．全山从，超滤法和水醇法制备补骨脂注射液的试验比较研究，中成药，1990，（1）3－452．刘华等，分子蒸馏新技术在天然产物分离和其它领域中的应用199922（3）15253．丁平田等，薄膜包衣技术在中药制剂中的应用，中成药，1995，17（3）：39~4054．曲彩虹,陈茂礼,刘雪芬.妇科十味片薄膜包衣生产工艺[Ｊ],中成药,1998,20(1):11.55．董万法.心可舒片胃溶薄膜包衣的工艺研究[Ｊ],中成药,1995,(17)11:7-8.56．刘建武.妇科千金片薄膜包衣的工艺研究[Ｊ],中成药,1994,16(9):4-5.57．唐青华,劳三申,高明珠,等.金蟾定痛微粒丸工艺的研究[Ｊ],中成药,1997,19(3):3-5.58．陆锦芳等，固体分散技术在中药制剂中的应用，中成药，1995，17（3）：6~759．魏凤环等，超微粉碎技术，山东中医杂志，1999，18（12）：559~6060．李国栋,周全,赵长文.青蒿素固体分散物的制备及体外溶出研究[Ｊ].中国药学杂志.1999,34(1):26.61．姜洪芳等，β－环糊精包合物在中药药剂中的研究进展及应用状况分析，江西中医学院学报，2000，12（2）：93～462．赵阳等，环糊精及其包合物在中药领域的研究与应用，解放军药学学报，1999，15（1）：33～663．刘书堂等，β－环糊精挥发油粉末化技术在中药制剂中的研究与应用，中草药，1997，28（12）：64．潘琦等，β－环糊精包结银翘解毒颗粒剂中挥发油的实验研究[J]，云南中医学院学报，1999，22（4）：1－565．孙敏勇等，β－环糊精包结通宣理肺胶囊中紫苏叶挥发油的实验研究，中成药，1994，16（10）2－366．王晓平等，β－环糊精在六神丸中的应用——两种六神丸的药剂学对比研究，中国中药杂志，1993，18（7）：415－41867．姚波等，蟾酥β－环糊精包结物制备工艺研究，中成药，1989，11（1）：4－668．赵海霞等，脂质体制备技术，山东中医杂志，2000，19（7）：435～769．RiondelJ，JacrotM，FessiH,etal.Effectsoffreeandliposome-encapsulatedtaxlontwobraintumorsxenograftedintonudemice[J].InVivo,1992,6:23-2770．杨庆隆,沉耀明.喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊的实验研究[Ｊ].中成药,1994,16(8):2-3.