2022小肠移植进展

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2022小肠移植进展（全文）【摘要】短肠综合征（SBS）是由于各种原因导致小肠吸收面积减少而引起的以腹泻、体质量减轻和进行性营养不良为主要特征的临床病症,发病率呈上升趋势,重者可危及生命。肠外营养是SBS患者维持生存的主要方式,但易继发感染、代谢紊乱和肝脏损害等,而肠康复治疗的疗效和安全性目前仍存在争议。小肠移植是SBS的理想治疗方式。随着移植技术和免疫抑制方案的改进,小肠移植的近期疗效得到显著提高,但远期疗效仍不令人满意。本文简要概括了小肠移植的最新进展,包括发展与现状、适应证、手术方式、并发症和应用前景,以期为临床工作者提供参考。短肠综合征（shortbowelsyndrome,SBS）是各种原因引起广泛小肠切除或旷置后,肠管有效吸收面积减少,残存功能性肠管无法维持机体正常营养需求,而出现的以营养吸收障碍、代谢紊舌し和器官功能衰退等为主的临床症候群。SBS发病率逐年上升,近40年增加了约2倍以上,严重影响患者生活质量,加重家庭和社会负担口］。依据长期接受肠外营养的人群推测,欧洲SBS患病率约为每百万人口1.4人,美国为每百万人口10〜30人，国内尚无确切的统计数据［2］。成人SBS的原发病因为肠系膜血管性病变、炎症性肠病、タM穷和肿瘤等,儿童主要以腹裂、肠扭转、坏死性小肠结肠炎和肠闭锁为主。长期以来,人们通过膳食调整、营养支持、药物治疗,以及延缓小肠排空或增加小

1肠吸收面积的外科手段来改善SBS患者的营养状态,但由于代谢紊乱、感染性并发症和脏器功能损害等因素,远期效果并不令人满意。小肠移植是SBS最为理想的治疗方式。经过30余年的发展,该技术已日趋成熟,特别是2000年美国医疗保险机构首次将小肠移植和腹腔多器官簇移植纳入其保险范畴,标志着小肠移植时代的到来。随着外科技术进步、免疫抑制方案改进、排斥反应管控和感染防治等方面的进步,小肠移植的近期疗效得到了显著提高。2015年国际小肠移植注册中心(IntestinalTransplantRegistry,ITR)的数据显示,小肠移植受者和移植物的1年生存率为77%和71%,5年生存率为58%和50%[3]e而全球著名小肠移植中心美国匹兹堡大学小肠移植受者和移植物的1年生存率为88%和84%,5年生存率为63%和56%[4]。然而,由于排斥反应、移植物抗宿主病和感染等诸多问题,小肠移植的远期疗效仍不理想,受者和移植物的10年生存率仅有44%~47%和41%~45%[3,4]O本文将对小肠移植的发展现状、适应证、手术类型、并发症和应用前景逬行阐述。ー、小肠移植的发展与现状小肠是高度免疫源性器官,富含大量淋巴细胞,移植后排斥反应较肝、肾等其他脏器更为强烈,加之肠腔内含有大量微生物,小肠曾一度被视为器官移植中的“禁区”,小肠移植也成为大器官移植中发展最慢和成功率最低的移植类型。回顾小肠移植的发展历程,与每次免疫抑制方案的改进密切相关。1967年,美国Lillehei等［5］首次报道临床小肠移植,由于缺乏强效免疫抑制剂,结果令人沮丧。20世纪70年代,随着有“人工胃肠

2(artificialgut)”之称的全肠外营养(totalparenteralnutrition,TPN)的兴起客观上延缓了小肠移植的发展。20世纪80年代环抱素NCsA)的出现有效提高了小肠移植的成功率,但受者的生存率仍然较低,仅为0〜28%［6］O直到1988年德国Deitz等［刀オ成功完成了世界首例临床单独小肠移植。20世纪90年代初期,他克莫司(tacrolimus)的应用开创了小肠移植的新纪元;90年代后期抗白细胞介素2(IL-2)受体抗体诱导治疗的引入,使得小肠移植的疗效大幅提高。进入21世纪,采用抗胸腺细胞球蛋白(thymoglobulin)及随后的CD52单抗(campath-lH)进行诱导,术后单用低剂量他克莫司进行维持,可有效抑制排斥反应［8］。21世纪以来,小肠移植事业发展迅速。2015年ITR资料显示,自1985年以来,全球82个医学中心共对2699例患者实施了2887次小肠移植,其中单独小肠移植1309次,肝小肠联合移植898次,腹腔多器官簇移植680次,其中北美地区数量最多,占全球数量的76%［3］O然而,由于多学科肠康复治疗、肠衰竭护理和家庭肠外营养(homeparenteralnutrition,HPN)等方面的进步,2019年美国器官获取和移植网络/移植受者科学注册系统(OPTN/SRTR)年度报告显示,美国成人和儿童小肠移植数量由2010年的每年151例减少至2019年的每年81例［9］。我国小肠移植事业起步较晚,1995年南京军区总医院(现东部战区总医院)完成首例尸缘性供肠小肠移植,1999年第四军医大学西京医院(现空军军医大学西京医院)完成首例亲缘性活体小肠移植,虽然目前国内具有小肠移植资质的单位多达42家,但绝大多数并未常规开展。我院自2019年成立国内首家小肠移植中心以来,已累计完成各类小肠移植手术30例,其中包括单独小肠移植27例,肝小肠联合移植2例,小肠联合腹壁移植!例,受者和移植物的1年生存率分别为90%和86.67%。

3二、小肠移植的适应证TPN及随之而来的HPN是SBS患者维持生存的主要方式之一。研究表明,对于长期依赖TPN维持生存而无TPN相关并发症的肠衰竭患者,5年生存率为82%〜87%,而小肠移植5年生存率仅为58%~63%,显然小肠移植并无任何优势［3,4,10,11］。因此，对于TPN耐受良好的SBS患者，TPN的维持治疗应该作为首选。然而,长期TPN治疗将导致一系列的并发症,如静脉导管反复感染、代谢紊舌保口肝脏损害等;其中半数以上患者将出现不同程度的肝脏损害,是导致患者死亡的主要原因之一［12,13］。美国匹兹堡大学的数据显示,小肠移植术前接受TPN治疗大于12个月，长期生存率明显低于少于12个月的患者,提示对于不能耐受TPN治疗的SBS患者，应尽早行小肠移植手术［14］。目前,SBS仍然是成人和儿童小肠移植的最常见疾病，约占所有移植病例的60%〜65%［15］。小肠移植的手术指征如下:(1)不可逆肠功能衰竭者,因肠系膜血管性疾病、肠扭转、出血坏死性肠炎和外伤等行广泛小肠切除;(2)无法耐受肠外营养者,如反复出现导管相关性感染、静脉血栓、肝损害甚至肝功能衰竭;(3)肠道运动功能障碍者,包括克罗恩病、假性肠梗阻和广泛肠粘连等;(4)累及小肠系膜根部血管且危及生命的腹腔良性或低度恶性肿瘤,如硬纤维瘤、神经内分泌肿瘤等;(5)腹裂、先天性肠道闭锁和小肠无神经节细胞症。然而,鉴于小肠移植的技术难度、并发症和远期疗效等因素,对于年龄大于65岁、有癌症病史、极度营养不良或缺乏家庭支持者应慎重施行小肠移植。

4三、小肠移植的手术方式目前,小肠移植已发展成一门种类繁多、技术成熟的临床技术,其共同特点是移植物中均包含小肠。!TR对小肠移植的手术方式进行了明确定义:(1)单独小肠移植(isolatedintestinaltransplant,IITx):移植物中包括小肠但不包含肝脏或胃;(2)肝小肠联合移植(liver-intestinetransplantation,L-ITx):移植物中包括肝脏、小肠但不包含胃;(3)腹腔多器官簇移植(multivisceraltransplant,MVTx)移植物中包括肝脏、胃、小肠和胰腺,称为全腹腔多器官簇移植;若不包含肝脏,则称为改良腹腔多器官簇移植［3］。小肠移植手术方式的选择与患者的原发疾病、腹部手术史、肝脏或其他脏器功能、供受体之间组织配型,以及移植中心的经验等多种因素有关。0I单独小肠移植:主要适用于不可逆肠功能衰竭或伴有TPN引起的轻中度肝功能受损者。从解剖和生理角度考虑,多采用原位小肠移植。供者肠系膜上动脉与受者肠系膜上动脉吻合,供者肠系膜上静脉与受者肠系膜上静脉、门静脉或脾静脉吻合。若供者肠系膜血管较短,或受者肠系膜上血管因多次手术显露困难,血管吻合口位置深在,可将供者肠系膜动、静脉分别与受者肾下腹主动脉和下腔静脉吻合,必要时行血管移植物架桥,架桥血管通常来源于供者能血管（图1Aエ与门静脉回流相比,腔静脉回流简便易行,且两者在受者和移植物生存率方面并无明显差异,但移植后早期革兰氏阴性杆菌或肠球菌菌血症的发生率显著增加［16］。移植肠近端与受者胃、十二指肠或残余的近端空肠吻合,远端与受者结肠吻合,末端经腹壁拖出造口以便肠镜监测排斥反应。同时,移植肠中包含带有回盲瓣的部分结肠,可提高营养物质吸收和粪便成型率,改善患者生活质量,但对移植物存活并无影响［3,17］。02肝小肠联合移植:

5适用于不可逆肠功能衰竭伴肝功能衰竭者。肝小肠联合移植包括非整块和整块肝小肠联合移植两种方式,两种术式各有利弊。非整块肝小肠联合移植相当于分别完成标准的肝移植和小肠移植,其中肝移植可采用经典式或背驮式,以后者为多。供者肝上下腔静脉与受者肝静脉共干或肝上下腔静脉吻合,肝下下腔静脉予以结扎,门静脉与受者门静脉吻合;供受者肝动脉、胆道行端端吻合,肠管吻合方式同单独小肠移植（图1B1此术式吻合口多、技术复杂、并发症多,但由于肝移植和小肠移植相对独立,当术后并发ー个脏器严重排斥反应或无功能时,可单独予以切除并等待再次移植。整块肝小肠联合移植多用于儿童患者,是将肝脏、小肠连同十二指肠和胰头或全胰腺ー并植入,保留了供者的胆道系统,无需施行胆道和肝动脉的吻合,简化了手术操作,成功率较高（图1C、然而此术式存在较大缺点，由于移植物作为整体维持血液循环,当移植肠发生严重排斥反应时,予以切除常属不能,治疗棘手。单独小肠移植受者的1年和5年生存率分别为75.6%和45.6%,而肝肠联合移植为72.4%和57.5%,两者的1年生存率差异不大,而后者的5年生存率更好［9］。欧洲多中心研究结果表明,联合肝脏的小肠移植是目前预防慢性排斥反应的唯一有效措施［18］。鉴于肝脏的抗体液排斥反应作用，对于高致敏或再次移植受者，联合肝脏的小肠移植应该作为首选［19,20］。03腹腔多器官簇移植:适用于各种原因导致的腹部多器官功能衰竭,如门静脉或肠系膜上静脉的广泛血栓、腹腔内广泛侵犯的良性或低度恶性肿瘤（硬纤维瘤、神经内分泌肿瘤等）、严重的腹部外伤、慢性假性肠梗阻和炎症性肠病等。移植物

6作为一个整体以整块方式置入腹腔，具有器官替代全面和解剖更加合理等优点。手术关键主要为血管和消化道的重建。全腹腔多器官簇移植的血管重建通常采用背驮式肝移植技术重建供肝下腔静脉回流,采用血管架桥技术吻合供者腹腔干、肠系膜上动脉与受者肾下腹主动脉;消化道重建方面,移植胃与受者残余胃行侧侧吻合,移植肠远端与受者远端剩余肠管行端侧吻合,移植肠末端自腹壁脱出造口（图IDX若为改良腹腔多器官簇移植,供者门静脉需与受者门静脉或肠系膜上静脉吻合;供者十二指肠与受者十二指肠侧侧吻合,以便引流受者肝脏和胰腺分泌的胆汁和胰液,或者供、受者胆管端端吻合以重建胆道引流,剩余消化道重建方法与全腹腔多器官簇移植基本相同（图1Eス腹腔多器官簇移植手术虽然极其复杂,但在受者生存率方面,与单独小肠移植和肝小肠联合移植并无显著差异。Mangus等［21］总结美国印第安纳大学95例患者共计100次腹腔多器官簇移植经验,包括84次全腹腔多器官簇移植和16次改良腹腔多器官簇移植，移植术后1年和3年生存率为72%和57%,而在完成学习曲线后1年和3年生存率分别提升到79%和70%。同时，腹腔多器官簇移植术后重度排斥反应的发生率不足10%,远低于其他类型小肠移植的33%,可能与腹腔多器官簇移植中其他移植脏器降低了肠道引起的免疫排斥反应有关［22］。术后患者死亡的主要原因为感染、排斥反应、移植物抗宿主病、慢性肾功能不全、移植后淋巴增生性疾病等［21,23］。四、小肠移植的常见并发症随着移植技术的不断进步,目前外科相关性并发症（出血、血栓、消化道瘦和假性动脉瘤等）较前明显减少,排斥反应和感染是小肠移植面临的主要问题。

7急性排斥反应是小肠移植术后常见的并发症,发生率高达50%，手术量大的移植中心已降至30%~40%［24］o急性排斥反应的发生率在儿童肠移植受者中最高（62.5%）,而在成人肝肠联合移植受者中最低（25.9%）,提示急性排斥反应的发生与受者的年龄和小肠移植类型有关［9］。首次急性排斥反应通常出现在术后2.5周,主要病变为毛细血管和动脉内皮细胞坏死引起的脉管炎,表现为肠黏膜的水肿、溃疡,甚至坏羽口脱落［25］。接受免疫诱导治疗的受者发生重度急性排斥反应的中位时间为移植后206d,提示免疫诱导治疗可延迟急性排斥反应的发生［26］。急性排斥反应的诊断缺乏早期特异性血清学标志物,移植肠黏膜活检是诊断的金标准。持续严重的急性排斥反应是导致移植肠切除或患者死亡的主要危险因素,一旦确诊需及时通过大剂量激素冲击、提高他克莫司血药浓度、应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等方式治疗,必要时行移植肠切除。慢性排斥反应是影响小肠移植远期疗效的主要因素,发病隐匿,缺乏特异性临床表现,发病率为!5%［14］0发病机制尚不清楚,主要与急性排斥反应的反复发作、肠缺血再灌注损伤和受体内供体特异性抗体（DSA）的产生有关,表现为肠黏膜下小动脉和系膜血管的闭塞、消失,肠管全层增厚和黏膜下纤维化［2刀。病理诊断需要全层小肠,常在移植肠切除后确诊。目前针对慢性排斥反应尚无有效的治疗方法,通过血浆置换或应用免疫球蛋白、利妥昔单克隆抗体、硼替佐米等药物降低血中DSA水平,以及肝脏的联合移植可降低其发生风险［28,29］。感染是小肠移植术后另ー种常见的并发症,每例患者术后平均发生2.6次,主要与手术时间长、移植肠缺血再灌注损伤、肠道细菌移位和大量免疫抑制剂使用等因素有关［30］。半数以上的小肠移植患者由于感染导致死亡或移植失败［3］。细菌感染是小肠移植术后最常见的感染,发生率达92.7%,主要发生在腹腔、血液、呼吸道、泌尿道、手术切口及各类导管周围;与无感染者相比细菌感染导致小肠移植受者1年生存率降低了15%［30,31］0同时,由于免疫抑制剂的使用,移植后常出现巨细胞病毒、EB病毒和真菌感染,其中巨细胞病毒感染是机体免疫功能低下的标志,与排斥反应和移植物抗宿主病关系密切［32］。为减少感染的发生,多采用以下措施:(1)术前口服抗生素，选择性肠道去污;(2)术中缩短肠缺血时间,降低缺血再灌注损伤;(3)术后早期使用肠内营养,保护肠黏膜屏障;(4)选用广谱、强效抗生素,联用抗病毒、抗真菌药物;(5)监测受者免疫状态,及时调整免疫抑制方案;(6)减少术后有创操作,加强导管管理。

8五、小肠移植的应用前景经过30年的发展与实践,小肠移植技术已日臻成熟，临床效果显著。小肠移植术后90%的患者实现了自主营养,胃肠道症状得到改善，心理、情绪和社会生活质量指标显著提高,而儿童小肠移植后的身心健康与正常儿童基本相同［33,34］。同时，小肠移植并不增加患者的经济负担,移植术后1~3年的花费显著低于肠外营养的相关费用［35］。自2010年以来，SBS的病例数在不断增加,而全球小肠移植的数量呈下降趋势,这一定程度上反应了肠康复治疗和多学科诊疗模式的进步,但也提示小肠移植仍面临诸多问题,如技术复杂、并发症多和远期疗效欠佳等［19,22］。然而,小肠移植仍然是SBS伴无法耐受肠外营养患者的唯一治疗手段。随着小肠移植关键技术的进步和免抑制剂方案的改进,相信更多的患者将从中受益。