妇科恶性肿瘤的化疗(刘丽影)

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妇科恶性肿瘤的化疗1

1卵巢癌是妇科常见三大恶性肿瘤之一。卵巢癌在我国位于宫颈癌和宫体癌之后居第三位。美国仅次于宫体癌居女性生殖系统恶性肿瘤第二位。卵巢癌的发病率逐年上升。近20年来以每年0.1%的速度增长。其发病率也随年龄增长而明显上升。40-44岁发病率为16/10万妇女，而70-74岁升至57/10万妇女。女性一生中患卵巢危险为1.5%。1970-1991年的20年中，卵巢癌的五年生存率已有明显改善，由36%升至44%。主要由于恶性生殖细胞瘤现今已成为顺铂联合化疗可治愈的肿瘤，五年生存率早期达95%，晚期60-80%。上皮癌也因顺铂联合化疗的进展五年生存率由70年代的30%，达到80年代的39%，但晚期病人的五年生存率仍为15-20%。卵巢上皮癌是妇科肿瘤中预后最差的肿瘤之一。2

2卵巢恶性肿瘤一、临床特点1.卵巢上皮癌1）多发生于绝经期和绝经后期，中位年龄外国63岁，国内52岁。上皮癌是最常见的卵巢恶性肿瘤，国外占90%以上，国内60%左右。其最常见的是浆乳癌，依次为粘液癌，透明细胞癌等。2）发病因素主要和内分泌因素（一生中排卵的周期数）、遗传和家族因素以及环境和饮食因素有关。3）临床诊断时60-70%属晚期。主要症状为盆腔肿块、腹胀、腹水。4）血清CA125是上皮癌肿瘤标志物（<35u/ml）用于诊断和病情追踪。5）肿瘤化疗敏感，但易耐药，晚期疗效差。3

32.卵巢恶性生殖细胞瘤1）多发生于青少年，中位年龄19-20岁2）国内较多见，占卵巢恶性肿瘤15-25%，国外仅占2-3%。常见肿瘤为无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤和内胚窦瘤。3）60-70%属早期。主要症状腹块、发烧、腹痛，常伴急腹症。4）肿瘤多单侧发生。5）化疗敏感，术后辅助化疗预后好。6）多数可保留生育功能（子宫和对侧卵巢正常）。7）肿瘤标志物：卵巢内胚窦瘤-AFP；卵巢无性细胞瘤-乳酸脱氢酶；卵巢绒癌-HCG。4

4二、卵巢癌分期（1996年FIGO分期）Ⅰ期病变限于一侧卵巢ⅠA病变限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水ⅠB病变限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水ⅠCⅠA或ⅠB期，病变已穿出卵巢表面，或包膜破裂，或有腹水或腹腔冲洗液找到恶性细胞。Ⅱ期病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔扩散或转移ⅡA病变扩展或转移到子宫或卵巢ⅡB病变扩展或转移到其他盆腔组织ⅡCⅡA或ⅡB期，肿瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或有腹水或腹腔冲洗液中找到癌细胞Ⅲ期病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔外或腹腔内转移或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，肝浅表转移ⅢA病变大体所见限于盆腔，淋巴结阴性，但腹膜有镜下种植ⅢB腹腔腹膜种植瘤<2cm，淋巴结阴性ⅢC腹腔腹膜种植瘤>2cm，或伴腹膜后或腹股沟淋巴转移Ⅳ期远处转移，有胸水时需查到恶性细胞，肝转移需累有肝实质5

5

62.    恶性生殖细胞瘤1)早期全面分期探查术和减瘤术除肿瘤分化Ⅰ级Ⅰa期的未成熟畸胎瘤外，所有Ⅰ期术后均需辅助化疗3-4疗程。对侧卵巢和子宫正常可保留生育功能，2)晚期肿瘤细胞减灭术——术后化疗4-6疗程卵巢无性细胞瘤是放疗高度敏感肿瘤，术后可用放疗3)复发转移二线化疗+手术。无性细胞瘤可用放化疗7

7四、化疗1、卵巢上皮癌近20年来卵巢上皮癌的化疗已取得明显进展，从50年代的单药烷化剂，70年代单药顺铂，至80年代顺铂联合化疗，治疗Ⅲ期上皮癌的中位生存从12、18提高到24个月。五年生存率从烷化剂的15%提高到顺铂联合化疗的25%。但达到临床完全缓解病人，仍有50-75%复发。80年代复发耐药肿瘤疗效不佳。仅少数药如IFO、HMM等有效，有效率仅20%，多数晚期病人仍死于癌。1989年抗癌新药紫杉醇问世后才改变了顺铂耐药肿瘤的疗效。国外临床试用顺铂敏感的有效率为40%，顺铂耐药20%，后被广泛用于复发耐药卵巢癌的二线或挽救治疗。1996年美国GOG采用T与PDD联合作为一线治疗晚期卵巢癌比标准CP方案好。奠定了TP代替顺铂联合化疗作为一线化疗的基础，目前已被作为卵巢上皮癌的常规一线化疗。90年代有一批抗癌新药如拓普特肯、泰素帝、健择、脂体阿霉素、草酸铂等主要作为二线药广泛临床试用。8

81）.早期癌的化疗（1）腹腔化疗有局部药物浓度高、肿瘤和药物直接接触、腹腔药物排泄慢、浓度维持时间长、全身毒性小等优点。腹腔化疗的限制：疗效受药物渗透深度影响，腹腔肿瘤>2cm疗效差；手术后腹腔粘连影响药物均匀分布；腹腔插管或穿刺的并发症等PDD100mg或100mg/m2+NS2000-3000mlIP每3周一次x3-4CBP300-400mgIP3-4周一次x3-4Malmstron等报道CBP腹腔化疗最大耐受量500mg/m2，治疗Ⅰ-Ⅱ期47人，21%复发。主要毒性为血液学毒性（2）单药静脉化疗PDD50-100mg/m2+NS100mliv（水化利尿止吐）每3周x4CBP300-400mg/m2+5%GS500mliv每4周x4（3）顺铂联合同晚期癌。包括CP、CC、CAP、T/DDP、T/CBP方案9

92）.晚期癌化疗治疗晚期卵巢有效药物有效率≥20%药六甲嘧胺（HMM）卡铂（CBP）顺铂（DDP）环磷酰胺（CTX）5氟尿嘧啶（5Fu）羟基脲（HOU）异环磷酰胺（IFO）米尔法兰（MEL）紫杉醇（TAX）治疗有效药泰素帝(Docetaxel）足叶乙甙口服胶囊(Etoposideoral)脱氧氟尿嘧啶核苷(Fluorodeoxyuridine)脱氧氟胞苷(Gemcitabine)脂质体霉素(Liposomaldexorubicin)已酸甲地孕酮(Megestrolacetate)丝裂霉素(MMC)三苯氨胺(TAM)异长春花硷(NVB)10

10晚期癌化疗方案（1）紫杉醇顺铂联合化疗（TP方案）T135mg/m2+5%GS500mliv24hr或175mg/m2+5%GS500mliv3hrd1（预处理）PDD75mg/m2+NS100mlivd2或分两天输入，水化利尿止吐每3-4周x61996年McGuire等报道GOG采用TP和CP方案治疗Ⅲ-Ⅳ期，理想手术病人共386人，证明TP比CP好。方案RRCRMSTP73%51%38月CP60%31%24月3年生存率TP比CT高10%此后此结果被欧洲几大组临床使用证实90年代已成为国外卵巢癌术后一线标准常规化疗方案紫杉醇主要毒性为末稍神经病变，及中度血液学毒性等，并有3%高敏反应。11

11（2）紫杉醇卡铂联合化疗为减少TP方案的毒性和便于门诊治疗，美国GOGHospkinton肿瘤中心首先采用CBP代替PDD与T联合：CBPAuc7.5（中位剂量471mg/m2）和T175mg/m2iv3小时每3-4周。无严重骨髓毒性。Bookman报道24个初治病人，RR达92%，CR67%。以后有人报道CBP剂量Auc5-7（中位剂量268-350mg/m2）疗效与上相同。一般用T175mg/m2iv3hrd1CBP250-350mg/m2ivd2/4wCBP与T联合时，T24小时输入时增加神经和血液毒性。一般用3hr输入CBP代替PDD的优点：a.减少肾、末稍神经和胃肠毒性b.方便病人（可门诊化疗）c.无疗程限制，注意T/CBP有较重的血液学毒性12

12（3） T/PDD或T/CBP周疗研究表明紫杉醇的细胞毒性与其暴露的持续时间有关，紫杉醇的药代动力学是非线型模型，即用药的强度不一定和血浆药物浓度有关，而每周给药增加了用药的密度和暴露时间，有可能减少肿瘤的增殖和耐药，提高疗效。另有报道低剂量长时间暴露的紫杉醇，可增加肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤的血管生成。临床试用结果表明周疗可明显的降低药物毒性并方便门诊治疗T60-80mg/m2+5%GS500mliv1hrd1.8.15PDD70mg/m2（水化利尿）ivd2或CBPAUC5-7（268mg-350mg/m2）ivd2每4周13

13（4） 顺铂联合化疗1.PAC方案：是80年代卵巢癌术后一线常规化疗方案PDD50mg/m2+NS100mliv冲d1CTX500mg/m2+NS100mliv冲d1ADM50mg/m2+NS100mliv冲d1每3-4周一疗程。水化、止吐。2.PC或CC方案：同等剂量强度的PAC和PC方案6疗程的临床试用表明，两方案疗效相同，又避免了ADM毒性。后PC代替PAC方案被广泛采用。但仍有报道PAC比PC方案2和6年生存率增加5%和7%，中位生存增加10个月。PDD75mg/m2+NS100mlivd1CTX750mg/m2+NS100mlivd1水化、利尿、止吐，每3周一疗程。PDD75mg/m2+NS100mlivd1或分3-4天给予CBPAUC=5ivd1或分3-4天给予每4周一疗程。14

14（5）卡铂单药化疗：CBP400-600mg/m2+5%GS500mlivd1或分4-5天给予3-4周一疗程。此方案胃肠、肾、神经毒性轻，不需水化，多用于一般状态差，不能耐受强化疗、肾功不全或年老身弱病人。但注意骨髓毒性。15

15(6)腹腔与静脉联合化疗1995年Alberts等报道采用PDDIP/CTX均iv和PDD/CTXiv治疗Ⅲ期残存肿瘤<1cm654人。结果显示PDD（100mg/m2）IP/CTX（600mg/m2）iv比PDD/CTX同等剂量iv方案有较高的二探阴性率47%对36%）和较长的中位生存期（49对41个月）。肾、神经毒性小，PDD可长期大剂量给药。常用方案：PDD100mg或100mg/m2+NS2000-3000ml（水化利尿止吐）IPCTX750mg/m2+NS100mliv3-4周一疗程2000年ASCOFujivaraK报道，CBP400-600mg/m2IP，联合CTX400-600mg/m2或Paclitaxel175mg/m2iv,治疗卵巢癌50人，其中24人Ⅲ期，Ⅲ期五年生存40%，中位生存51个月。16

163.复发未控卵巢癌的化疗(1)复发卵巢癌的概念及分组肿瘤耐药：治疗有效，无治疗间隔（TFI）＜6个月内复发。此组包括肿瘤在化疗中进展或未控。肿瘤敏感：治疗有效，无治疗间隔（TFI）＞6个月后复发分组1、难治治疗无效或进展2、耐药：有效4或6个月内复发3、敏感：有效TFI6－12月4、敏感：有效TFI>12个月17

17（2）复发卵巢癌的疗效预测①单纯CA125↑的早期复发可观察，CA125↑＞400-500u/ml治疗②TFI＞6个月，肿瘤可完全切除，二次减瘤术③局限于盆腔或腹膜后肿瘤，浅表LM，可放疗④顺铂敏感复发仍可选用顺铂或新药治疗a、可选用单药治疗：单药与联合化疗总生存相近，单药毒性小。多选CBP或TAX周疗等b、联合化疗：联合化疗比单药RR高（57-90%对20-41%），PFI长（9-18个月对5-9月），总生存相近（10-28个月对16-20个月），毒性较单药强⑤顺铂耐药复发疗效差，生存短，顺铂联合化疗无效选择未用过的，或新药。18

18(2)复发卵巢癌的疗效预测2002年　EＰ　Ｌａｉｒａｉｎｅ　Ｄ等报道５８３个复发癌Ⅱ、Ⅲ期临床试用，二线化疗用ＣＢＰ、ＡＤＭ、ＴＰＴ／ＶＰ１６，ＣＴＸ，ＴＡＭ，Ｄｏｘｉｌ／ＣＢＰ等，二线化疗疗效与前次化疗RR，及TFI的关系。分组（RR，TFI）人数RR%PFIOS1、PD0-3月6093月72、无PD0-3月91246月12.53、3-12月199356月13.14、12-18月79529月21.65、＞18月1546211月31.919

19(2)复发卵巢癌的疗效预测结果:1、一线化疗PDTFI＜3月，二线化疗疗效最差2、一线无PD，TFI10-12月疗效相近，RR20-40%，OS一年3、TFI＞12-18月，疗效明显提高，RR50-60%，OS21-31月其他因素复发灶≤2与＞2个肿瘤最大直径≤5与＞5cm浆液性腺癌与非浆液性腺癌20

20早期癌治疗后有20-35%复发，晚期70-80%复发，新药治疗难治卵巢癌有效率10-15%，生存仅几个月；新药治疗耐药卵巢癌有效率13-26%，生存9-12个月。完成顺铂治疗后部分顺铂敏感复发病人化疗后可长期带瘤生存，或反复复发治疗生存，但几乎无治愈希望。复发病人目前的化疗仍属姑息性治疗，治疗时应权衡药物疗效、毒性和生存质量。(3)复发卵巢癌治疗原则21

211）CA125↑单纯CA125↑无症状，无临床及影像学证据严密随诊。但CA125》400-500u/ml应治疗。CA125↑无症状，但有临床或影像学证据治疗CA125↑有症状，无临床或影像学证据治疗既有症状又影像学证据无论CA125上升与否均应治疗。临床或影像学检查》2-3cm肿物应治疗。22

22原顺铂化疗方案紫杉醇联合化疗方案更改顺铂化疗方案新药化疗3）顺铂耐药组顺铂联合紫杉醇联合新药化疗2）顺铂敏感组23

23(4)复发未控卵巢癌的化疗方案1).顺铂联合化疗（CP、CC、CAP方案同前）2).紫杉醇常规联合化疗（T/P、T/C。周疗）3).EP方案：VP1670mg/m2或100mg+NS500mlivd1-5PDD20mg/m2或30mg+NS100ml或CBP100mg+5%GS500mlivd1-54周一疗程中国医学科学院妇瘤科用此方案治疗顺铂敏感或卵巢癌18例，有效率61%。24

244）IEP方案：IFO1.2g/m2或2g+林格液500mlivd1-3Mesna400mg（20%的IFO剂量）用于IFO前及后4和8小时ivd1-3PDD20mg/m2或30mg+NS100mlivd1-3VP1670mg/m2或100mg+NS500mlivd1-3每4周一疗程中国医学科学院肿瘤医院妇科采用此方案治疗复发耐药卵巢癌24例，RR26%。此方案有较严重的血液学毒性，年老、体弱，既往化疗有严重骨髓抑制者慎用。25

255）紫杉醇、米托恩醌联合化疗MX8mg/m2ivT180mg/m2iv3hr,每3-4周或MX6mg/m2ivq2周T100mg/m2ivq1周每3-4周2000年ASCOJanatM等报道36人，28人耐药，RR69%（12CR13PR）总生存20月，无癌进展9个月，G3-4级毒性：WBC↓64%；P↓5%；多数需G-CSF。26

266）T/Mit周疗治疗复发卵巢癌28人均接受T/P一线化疗12人顺铂耐药16人顺铂敏感T60mg/m2iv1hr1/WMit4mg/m2iv冲1/Wx3/q4Wx6RR85%无瘤进展生存15个月G3-4WBC↓60%、P↓8%、RBC15%高效、可接受的毒性27

277）HMM（六甲嘧胺、克瘤灵）：HMM单药一线化疗RR41-46%；烷化剂失败后8-43%；顺铂化疗失败后0-33%。Manetle等报道耐药卵巢癌52例，HMM260mg/m2d1-15，每月共12疗程。追随10年9人无癌，也有报道与CBP和IPO联合提高疗效。常用250mg/m2或400mg/日pox15天，每月8）VP16胶囊：Rose报道GOG试用结果：VP1650mg/m2/日pod1-21/每4周。顺铂耐药41人RR27%；顺铂敏感29人RR34%。全组RR30%。9）TAM（三苯氧胺）：20mgBid至少一个月，Hatch报105人RR18%。2000年ASCOJTRohl等报道，同样采用上述方法治疗卵巢、卵管、腹膜癌共42人结果：A组CR组CA125↑20人PFI5个月38%B组CR维持治疗13人8.5月75%C组肿瘤进展9人4.5月33%TAM可考虑作为非细胞毒药，用于增加无肿瘤进展间隔和推迟必要的化疗28

28共48例复发卵巢癌完成诱导化疗并可评价分组人数PRCRMPFSMS顺铂敏感38人92%63%14月26月（停药＞12个月复发）顺铂耐药28人46%29%5月13月（＜4月无效或进展）顺铂轻度耐药32人91%31%8月16月（停药4-12个月复发）毒性；（PDD70mg/m2诱导化疗组）Ⅲ-ⅣWBC下降Ⅲ-ⅣWBC下降推迟治疗Ⅰ-Ⅱ肾损伤Ⅱ或58%40%10%4%7%维持化疗组2%周期有ⅣWBC下降29

2911）90年代复发卵巢癌新药药物作用机理用药方法对以前治疗过病人的有效率拓朴特肯拓朴异构酶Ｉ1.5mg/m２／天顺铂治疗后23％（Topotecan）抑制剂iv1-5天顺铂耐药后14％健择抗代射类800mg/m２／周顺铂耐药19％（Gemcitabine）ivx3足叶乙甙口服胶囊拓朴异枸酶Ⅱ50mg/m２／天口服顺铂耐药27％（Oraletoposide）抑制剂21天顺铂敏感35％诺维苯降低微管聚合25mg/m2ivd1、8顺铂治疗后15％（Vinorelbine）脂质体阿霉素细胞毒阿霉素类50mg/m2iv顺铂紫杉醇难治26％（Liposomaldoxorubicin）泰索蒂紫杉醇类100mg/m2iv顺铂耐药24－40％（Docetaxel）草酸铂铂类衍生物130mg/m2iv顺铂耐药13-26%（oxaliplatin）30

30药物剂量用法疗程泰索帝60-75mg/m2iv3w口服VP1650-100mg/dPo×21d4w拓扑特肯1.25-1.5mg/m2/dIvd1-53w异环鳞酰胺1.8g/m2/dIvd1-34w脂质体阿霉素40-50mg/m2Ivd13-4w健择1.2-1.5/m2Ivd1,8,153-4w六甲嘧胺260mg/m2/dPod1-144w去甲长春新碱25-30mg/m2Ivd1,84w泰素40-75mg/m2Iv1/w×34w开普拓200mg/m2Ivd13w草酸铂卡铂130mg/m2265-410mg/m2Ivd1ivd13w4w(5)复发卵巢癌的化疗方案1)单药治疗复发卵巢癌药物剂量和方法31

312)联合化疗治疗复发卵巢癌的方案方案剂量用法疗程T/CBPT130-175mg/m2Ivd1CBPAUC4-6Ivd24WT/CBPT60-80mg/m2Ivd1,8,15CBPAUC4-6Ivd24WADM/CBPADM50mg/m2Ivd1CBPAUC4-6Ivd24WDDP/CTX/ADMDDP50mg/m2Ivd1CTX500mg/m2Ivd1ADM50mg/m2Ivd14W32

322)联合化疗治疗复发卵巢癌的方案方案剂量用法疗程CTX/CBPCTX750mg/m2ivd1CBPAUC4-6Ivd14wIFO/VP16IFO1.2g/m2Ivd1-3VP16100mgIvd1-54wCBP/VP16CBP100mgIvd1-5VP16100mgIvd1-54wTPT/TaxolTPT0.7-1.0mg/m2Ivd1-5Taxol135mg/m2Ivd14wGM/CBPGM1000mg/m2Ivd1,8CBPAUC4-5Ivd14w33

332)联合化疗治疗复发卵巢癌的方案方案剂量用法疗程GM/DDPGM1000mg/m2Ivd1,8DDP75mg/m2Ivd13-4wTPT/DDPTPT0.8-1.0mg/m2Ivd1-5DDP75mg/m2Ivd3wDoxil/DDPDoxil25mg/m2Ivd1DDP50mg/m2Ivd13wDoxil/GMDoxil25mg/m2Ivd1GM600mg/m2Ivd1,83wOXL/CTXOXL130mg/m2Ivd1CTX800-1000mg/m2Ivd13w34

342)联合化疗治疗复发卵巢癌的方案方案剂量用法疗程IFO/TaxolIFO1.2g/m2Ivd1-3Taxol135mg/m2Ivd13wMIT/TaxolMIT8mg/m2Ivd1Taxol175mg/m2Ivd23wNVB/DDPNVB25mg/m2Ivd1,8DDP50mg/m2Ivd13wCPT11/MMCCPT1160-80mg/m2Ivd1,8MMC5-6mg/m2Ivd1,83w(透明粘液癌)35

35荷兰VanderBerg2002年报道治疗复发卵巢有效方案诱导方案DDP50-70mg/m2ivd1,8,15和29,36,43VP1650mg/dpod1-15和d29-43维持化疗VP1650mg/dpo×21dq4w×6-9共107例复发卵巢癌，98例病人完成诱导化疗可评价疗效36

36顺铂敏感（停药＞12月）38例，RR92%，CR63%，PFS14个月，OS26个月；顺铂轻度耐药（4-12个月）32例，RR91%，CR31%，PFS8个月，OS16个月；顺铂耐药（＜4个月）28例，RR46%，CR31%，PFS5个月，OS13个月；总RR80%，CR43%；毒性DDP70mg/m2，病人Ⅲ-ⅣWBC58%，P40%，4%病人Ⅰ-Ⅱ度肾毒性37

372.恶性生殖细胞瘤化疗卵巢恶性生殖细胞瘤恶性程度高、生长快。过去采用单纯手术，或加单药烷化剂，极少病人长期生存。1975年Smith采用VAC方案治疗内胚窦瘤和胚胎癌，取得20个病人中15例长期生存的可喜结果。1977年报道用PVB治疗晚期睾丸癌取得成功后，PVB方案用于卵巢生殖细胞瘤，比VAC方案疗效明显提高。90年代将BEP方案作为治疗此病的金标准方案，疗效高，毒性小。38

381)恶性生殖细胞瘤治疗分组第1组Ⅰ—Ⅲ期肿瘤完全切净组包括内胚窦瘤，混合生殖细胞瘤、胚胎癌、未成熟畸胎瘤（Ⅱ—Ⅲ级）。术后BEP3疗程第２组肿瘤未完全切除的Ⅲ—Ⅳ期（包括所有组织分类）。术后４疗程BEP１.肿瘤消失，肿瘤标记物（－）观察。２.肿瘤对化疗抗拒，更改方案化疗。二线有效药：IFO、ADC、ADM、MTX、CTX等。39

392)卵巢恶性生殖细胞瘤化学疗效治疗内胚窦和混合未成熟畸胎瘤未治34/165（21%）36/56（64%）VAC53/82（65%）59/70（84%）BEP30/31（97%）18/19（95%）*GOG结果，中数追随16个月的无瘤生存率40

402)恶性生殖细胞瘤化疗方案(1)BEP方案：用于一线化疗VP1670mg-100mg/m2+NS500mlivd1～5PDD20mg/m2+NS100mlivd1～5BLM15mg/m2＋NS1000mlivd1～3或BLM30mgimd2、9、16每3～4周重复。(2)PVB方案：VCR1.2mg/m2+NS100mlivd1PDD70mg/m2+NS100mlivd1（或20mg/m2+NS100mlivd1-5）BLM15mg+NS1000mlivd1-3/每3-4周41

41(3)IEP方案：用于复发或未控病人的二线或挽救治疗IFO1.2g/m2＋林格氏液500mlivd1～3（Mesna解毒同前d1～3）VP1675mg/m2＋NS500mlivd1～5PDD20mg/m2＋NS100mlivd1～5每4周(4)Taxol+IFO：Taxol135-175mg/m2ivd1IFO1.2g/m2ivd2-4(Mesna)解毒(5)Taxol+VP16(6)Taxol+IFO+VP1642

42子宫内膜癌在我国是继宫颈癌之后，第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占女性生殖系统恶性肿瘤的15-20%。近20年来其发病率呈持续上升趋势，根据北京妇产医院统计，70年代子宫内膜癌占子宫恶性肿瘤不足10%，而1992年已达42.9%。子宫内膜癌预后较好，五年生存率达60%-70%。一、临床特点1.子宫内膜癌患病的高危因素是不育、绝经晚、内源或外源性雌激素增加、肥胖等。临床常伴肥伴-高血压-糖尿病称内膜癌的三联征。2.中位年龄61岁，属老年疾病。3.就诊病人70-80%属早期，预后好。4.病理以内膜腺癌为主，占75-80%，其他类型如浆液腺癌，透明细胞癌、腺鳞癌、未分化癌等少见，且预后差。5.主要症状为绝经后出血、阴道不规则出血、血性白带等。6.宫腔细胞学涂片和阴道B超检查提高诊断阳性率；分段刮宫送病理检查，是诊断和分期的依据；宫腔镜检查及活检提高诊断准确率；CTMRI等协助了解病变范围。7.多数病人血浆CA125值升高43

43二、子宫内膜癌手术病理分期（1988年FIGO）Ⅰ期肿瘤限于宫体ⅠA肿瘤限于内膜ⅠB肿瘤浸润肌层<1/2ⅠC肿瘤浸润肌层>1/2Ⅱ期肿瘤浸润宫颈，但未超出子宫ⅡA只浸润宫颈管腺体ⅡB浸润宫颈间质Ⅲ期ⅢA侵犯子宫浆膜和/或附件，和/或腹水或腹膜腔冲洗液阳性ⅢB阴道转移ⅢC转移到盆腔和腹主动脉旁淋巴结Ⅳ期ⅣA累及膀胱，或直肠粘膜ⅣB远处转移（包括腹腔内和/或腹股沟淋巴结）44

44三、治疗原则：Ⅰ期：以手术为主，必要时辅助术前或术后放疗；Ⅱ期：手术放疗综合；Ⅲ、Ⅳ期及复发：放疗、化疗、激素治疗等综合治疗。四、化疗：子宫内膜癌的化疗疗效差，生存期短，一般只存活7-10个月。化疗主要用于晚期或复发。子宫内膜癌单药化疗疗效（疗效>15%的药物）病人数有效率（%）醋酸已孕酮60920三苯氧胺5224阿霉素16126表阿霉素2726顺铂12424卡铂52315-氟尿嘧啶3421长春新硷3816紫杉醇283545

45子宫内膜癌化疗方案单药CBP：CBP360mg/m2ivd1每4周Burke等1993年报道治疗晚期复发内膜癌33人，27人可评价肿瘤，RR33%（9/37）、CR3人、PR6人，余6例术后有镜下癌（Ⅲ或Ⅳ期）用CBP5-8疗程。5例随诊>2年。4例无癌。AP方案：ADM60mg/2ivd1PDD50mg/m2ivd1水化每3周90年代初GOG对232例晚期复发癌进行随机试用。发现AP比单药ADM有效率高（45%对27%）、无癌进展间隔长（6.2对3.9月）。46

463.AEP方案ADM40mg/m2iv冲d1VP1675mg/m2iv冲d1-3PDD20mg/m2iv冲d1-3每4周一次口服甲地孕酮，每日160mgVP16单药对内膜癌的活性低，但临床和实验资料提示VP16和PDD对不同类型肿瘤有协同作用。1991年Piver等报道20例转移内膜癌，采用AEP方案化疗，RR75%，CR55%（11/21），PR20%（4/20），中位生存15个月。2年存活42%。比CAP方案好。1998年KUChan报道AEP方案ADM50mg/m2,PDD50mg/m2,VP16150mg/m2/每3周x6-8疗程，治疗早期具高危因素（Ⅰ-Ⅱ期5人）和Ⅲ-Ⅳ期28人，浆乳癌占48%，化疗后加放疗或激素治疗共33人，三年生存率64%。47

474.EPF方案VP1680mg/m2ivd1-3PDD35mg/m2ivd1-35Fu600mg/m2ivd1-3每4周1996年Pierga等报道治疗晚期复发内膜癌49例，RR41%（20/49），CR7，PR13。中位存活14月，有效者20月。3例疗后5年仍无癌。此方案对腹膜和胸膜转移的浆液腺癌疗效好，RR达68.5%（13/19）。48

485.T/CBPT175mg/m2+CBP（Auc5）每3周一次，1996年Resni报道1例Ⅳ期子宫乳头浆液腺癌，对CAP无效，采用此方案肿瘤消失后1977年PriceFV报道此方案对晚期、复发、高危组织类型子宫内膜癌有效。6.CBP+NVB联合CBP300mg/m2ivd1，8NVB25mg/m2ivd1,8/每3周1998年ASantoro报道13例Ⅲ-Ⅳ期术后放疗后复发或转移病人，RR69%，CR23%，PR46%，CR和PR疗效各持续9和6个月。49

49四、激素治疗1.黄体酮治疗1961年Kelley和Bakey首次报导用已酸孕酮治疗转移子宫内膜癌，有效率28.5%（6/12）。以后临床和实验都表明孕激素治疗内膜癌是有效的。一般有效率30%±。病人主观症状改善率达70%。近十年对早期癌的孕激素治疗有两大组随机分组试用，Depalo757人用甲孕酮100mgpo2次/日，共12个月；Vergole1084人用已酸孕酮1gim2次/周x1年，均与安慰剂对比，结果总生存率无差异。提示孕激素仅用于受体阳性患者，或复发转移的高分化腺癌。已酸孕酮500mgpoqd甲地孕酮160mgpoqd50

502.三苯氧胺（TAM）1989年Quinn等报道TAM治疗晚期、复发宫内膜癌（20mgBid），RR10/49（20%）,CR6，PR4。有效者中位生存34个月，无效6月。并认为TAM可以增加黄体酮的活性，建议采用二者联合治疗。3.MA+TMegestrol160mg/dpox3wTamoxifen40mg/dpox3w交替GOG153phaseⅡ，56人，RR26.8%，CR21.4%，PR3.5%有效者，疗效持续>20月占53%。有效，并有长的有效期51

51五、化疗加孕激素治疗CBP300mg/m2/每4Wx6甲地孕酮80mgpoBid与TAM20mgBid每3周交替。治疗晚期复发内膜癌RR77%（10/13），CR4，PR4，PR6全组中位生存11月，CR33月。六、放疗加激素根据Huber等实验研究发现甲孕酮对内膜癌有放疗增敏作用，认为甲孕酮的作用是延长对放射敏感细胞周期中的G2期。此合用治疗是合理的。52

52子宫肉瘤是一种较少见的子宫恶性肿瘤。多发生于中老年妇女，约占女性生殖系统恶性肿瘤的1%。占子宫恶性肿瘤的3-5%。恶性程度高，以局部侵袭性强和早期广泛转移为特征，预后极差。一、临床特点子宫肉瘤由四种肉瘤组成。即子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、混合性中胚叶肉瘤、癌肉瘤。其他肉瘤如横纹肌肉瘤、骨肉瘤等少见。根据1452例子宫肉瘤统计最常见的中胚叶混合瘤和平滑肌肉瘤各占48%和38%。据统计盆腔放疗后，子宫肉瘤发生率增加。多为中胚叶混合瘤。3.中胚叶混合瘤多发生于老年妇女，平均年龄61岁，平滑肌肉瘤，平均年龄48岁。53

53分期FIGOⅠ期肿瘤限于宫体Ⅱ期累及宫颈Ⅲ期侵及子宫浆膜，和/或附件。和/或腹腔细胞学阳性。或阴道，或盆腔和/腹主动脉旁淋巴转移Ⅳ期侵及膀胱或直肠粘膜，或远处转移包括腹腔内和腹股沟淋巴结治疗原则1.早期（Ⅰ-Ⅱ）积极手术与化疗综合治疗。即使早期，也有60-70%复发，其中半数伴远处转移。早期辅助化疗是重要的，盆腔放疗可减少局部复发，但不能预防远处转移。2.晚期（Ⅲ-Ⅳ期）预后差，多属姑息治疗，以化疗为主，必要时加放疗或手术。54

54化疗目前认为对子宫肉瘤最有效的药物为ADM、DDP、IFO、DTIC等1.子宫平滑肌肉瘤VAD方案：VCR1.2mg/m2iv冲d1ADM20mg/m2iv冲d1-3DTIC250mg/m2+NS150mlivd1-5每3-4周一次AziZi用此方案治疗6例转移平滑肌肉瘤，CR3，PR1，疗效维持15.6月，1例一年后仍存活。IFO/ADM：IFO1.2g/m2-1.5g/m2ivd1-3Mesna20%IFO剂量0，4，8hrivd1-3ADM20mg/m2iv冲d1-3每3-4周Hawkins用此方案治疗10例晚期，CR1例，疗效维持11个月。55

552.恶性中胚叶混合瘤和内膜间质肉瘤近10年化疗取得明显进展，改善了患者的预后。1)AP方案：ADM60mg/m2iv冲d1PDD100mg/m2水化利尿ivd1每3-4周Peters治疗11例（1989），RR73%（8/11），其中3例二探阴性。2例生存>2年。2)PDD/DTIC方案：PDD20mg/m2iv冲d1-5DTIC250mg/m2+NS150mlivd1-53-4周重复1986年Piver报道此方案作为二、三线化疗治疗盆腔肉瘤10例，RR50%，CR3，PR2。56

563)EPA方案：VP16100mg/m2ivd1-2PDD50mg/m2ivd1ADM50mg/m2ivd1每3-4周Resnik1995年报道42例中胚叶混合瘤，23例早期，追随32个月，5例复发，2年生存92%。19例晚期，追随20月,2年生存33%。4)VP16口服胶囊：VP1650mg/m2/日x21天/每28天。对子宫内膜间质肉瘤有效57

573.子宫肉瘤2000年ASCOShimizuY等报道低剂量IFO加顺铂和表阿霉素治疗子宫肉瘤27例，PR56%（15/27）、CR22%（6/27）、PR30%（9/27）。有效者中位生存28个月，无效者6个月。WHO3-4级白血球减少，3级血小板减低和3度恶心各占37%、19%和9%。IFO700mg/m2iv2hr(Mesna解毒)d1-4EPI50mg/m2iv冲d1PDD10mg/m2iv4hrd1-7每3周一疗程4.中国医学科学院妇瘤科近期临床采用IFO和DTLC联合作为二线治疗几例肉瘤，有明显疗效。IFO1.2mg/m2(Mesna解毒)ivd1-3DTIC250mg/m2ivivd1-33-4周58

58子宫颈癌是我国发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。居三大妇科恶性肿瘤之首。近十余年来发病率明显下降。1977年北京市普查的患病率为41.35%/10万妇女。1989年已降至2.5/10万妇女。国外，美国50年代初每年有6万妇女死于宫颈癌，1991年统计仅4500人。根据FIGO对国际137个单位，1982-1996年宫颈癌治疗后生存率统计，5年生存率为59.8%。一、临床特点1.发病因素与病毒感染，HPV16和18型感染有关，也和宫颈炎症、创伤、性混乱、性病、吸烟等有关。2.病理类型以鳞癌为主，占90-95%，其次为腺癌、腺鳞癌等。3.阴道细胞学，阴道镜检查，宫颈活检，可提高早期诊断率。4.主要症状是阴道分泌物增多，阴道接触出血和阴道不规则出血，晚期下腹痛，大小便症状等。检查可发现宫颈有菜花、或结节、或溃疡、或空洞状肿物。59

59二、宫颈癌分期（1988年FIGO分期）0期原位癌上皮内癌Ⅰ期癌严格限于宫颈Ⅰa临床前癌，只有显微镜才能诊断的微小癌Ⅰa1镜下能观察到的最小间质浸润Ⅰa2癌浸润深度<5mm，横向扩展<7mmⅠb肿瘤限于宫颈或临床前癌>ⅠaⅡ期肿瘤侵犯超出宫颈，但未达盆或未达阴道下1/3Ⅱa无宫旁浸润Ⅱb有宫旁浸润Ⅲ期肿瘤浸润达盆腔和（或）达阴道下1/3和（或）肾盂积水或肾无功能Ⅲa肿瘤累及阴道下1/3，宫旁未达盆壁Ⅲb肿瘤达盆和（或）引起肾盂积水或肾无功能Ⅳ期肿瘤侵犯直肠或膀胱粘膜和（或）超出真骨盆（膀胱泡样水肿不属Ⅳ期）Ⅳa肿瘤侵及直肠或膀胱粘膜或超出真骨盆Ⅳb远处转移60

60三、治疗原则0期宫颈原位癌手术（宫颈锥型切除或全宫切除）ⅠA期手术（根治性子宫切除、盆腔淋巴清扫）ⅠB期手术或放疗ⅡA期手术或放疗ⅡB期放疗或加化疗Ⅲ期放疗或加化疗Ⅳ期放疗加化疗复发化疗为主或加放疗61

61四、宫颈癌化疗以前宫颈癌化疗主要用于复发转移癌的姑息治疗，疗效仅为10-25%，肿瘤完全缓解率低，疗效时间短。近10年来宫颈癌的化疗有明显进展，已从单纯姑息治疗步入提高疗效，改善生存率的综合治疗。目前放疗与化疗结合已成为局部晚期宫颈癌的标准治疗。治疗宫颈癌的有效药物近20种，目前PDD是鳞癌的首选药，单药有效率达20-30%。IFO也是临床应用最有效药，无化疗史单药治疗RR达29%（44/153），有化疗史为8%（3/36）。IFO与PDD/CBP的联合化疗RR明显提高，为50-62%。而三药联合IFO+PDD/CBP+BLM治疗无放疗史者RR达65-100%，有放疗史13-72%，疗效进一步改善。近年来报道紫杉醇和健择、CTT11也是有效药。62

62化疗在宫颈癌治疗中的应用1).晚期复发转移病人的姑息治疗2).局部大块肿瘤先化疗，后手术，提高肿瘤的切除率和局部控制率，改善远期疗效。3).晚期病人化疗加放疗，提高晚期病人的生存率，或化疗作为增敏剂。放疗后化疗疗效差的原因1).放疗后骨髓储备降低，对细胞毒药耐受能力差2).放疗后血管闭塞，限制血液供应，局部肿瘤药量减少3).如放疗引起输尿管受累引起梗阻、肾盂积水、肾功衰竭、降低肾排泄药和肾毒性的耐受63

631)宫颈癌单药化疗疗效*宫颈癌单药化疗的疗效*药物有效例数/总数有效率（%）顺铂190/81523异环磷酰胺（IFO）35/15722卡铂（CBP）50/250205-氟尿嘧啶（5-Fu）68/34820二溴甜醇(Dibromodulcitol)23/10223阿霉素（ADM）45/26617环磷酰胺（CTX）38/25115瘤可宁（CLB）11/4425丝裂霉素（MMC）17/7822六甲嘧啶（HMM）12/6419长春新硷（VCR）10/5518紫杉醇（TAX）9/5217健择（Gem）11CPT11*反应率>15%64

642)化疗方案（1）BIP方案：IFO1.2g/m2+NS500mlivd1-5MesnaIFO剂量20%。于IFO后0，4，8hrivd1-5PDD20mg/m2+NS100mlivd1-5BLM15mg（或平阳霉素代）+NS1000mld1-3每4周1989年Buxton等用此方案治疗晚期复发宫颈癌49人，RR69%，CR20%65

65（2）BIC方案治疗局部晚期宫颈癌（新辅助化疗）BLM30mgivd1CBP200mg/m2ivd1IFO2.0/m2ivd1-3Mesna（IFO量的20%、20%、40%于用IFO前及后4、8hrivd1-3）每4周1998年A.MMurad等报道23个局部晚期癌（Ⅱb-IV）先用BIC3疗程，后如能手术子宫根治切除+盆腔L清扫；不能手术放疗。RR73.9%（17/23），PR43.5%，CR30.4%。RR17人手术，其中2人肿瘤未切除，15个手术者SCR2人，73%无瘤生存42月。BIC方案使局部晚期65%由化疗手术治愈。66

66（3）PVB方案PDD50mg/m2iv每周1次x6VCR1mg/m2iv每周1次x6BLM30mg/m2iv24hr/每周1次x61998年NColombo等报道1988-1996年100人局部晚期癌（Ⅰb264人，Ⅱa14人，Ⅱb7人，Ⅲb11人，Ⅳa4人），96人有效，RR96%、CR15人、PR81人，96人均手术SCR6、SPR（残<3cm22,≥3mm43）65人，54人术后化疗或放疗（宫旁受侵或LM）35/100复发，全组中位生存60月，有效者生存长。67

67（4）BOMP方案治疗复发宫颈癌PDD10mg/m24hrivd1-7BLM5mg/m224hrivd1-7VCR0.7mg/m2iv冲d7MMC7mgm2iv冲d7/3周x41998年Shimizay报道复发癌90人（鳞癌78，腺癌8，棘腺癌4），87人曾接受放疗，35人术后，68人可观察疗效RR76%、CR28%、PR48%。90人中位生存24个月，CR、PR持续各23.6和8个月。无明显恶心吐，无肾、肺毒性。（5）BLM/MMC治疗远处转移BLM5mgivd1-7MMC6-10mg/m2iv冲d815天一周期x2-5Miyamoto报道治疗晚期转移癌15例RR93%、CR80%。68

68（6）PIF方案治疗局部晚期及晚期宫颈癌（新辅助化疗）PDD30mg/m2ivd1-3IFO2g/m2ivd1-3（Mesna解毒）5Fu500mg/m2ivd1-3每3周x31998年AMarantz等报道局部晚期癌47人，RR85%、CR30%、PR55%23人手术SCR13%（后加放疗或化疗x3疗程）毒性G3-4WBC↓10%，P↓6%。5年生存70.8%（1人药物相关死亡）（7）CF方案治疗复发宫颈癌：PDD50-100mg/m2ivd15Fu1000mg/m224hrd1-5/3周Kean等1996报道治疗晚期复发癌有效率49%CR12%。照射野外有效率68%，野内25%。69

69Gemcitabine1000mg/m2ivd1,8PDD75mg/m2ivd1每3周x3GonzalezAD等报道40人（Ⅰb2-Ⅲb）3疗程加根治手术或放疗+化疗，体外放疗时PDD40mg/m2共6周。RR93%，CR7%（3/40），PR86%（36/40），主要是血液学毒性，可耐受，认为是低毒、高效的新辅助化疗。（8）局部晚期宫颈癌新辅助化疗70

70（9）T/C治疗宫颈癌T/C一线治疗宫颈癌（ASCO01-836）32人晚期或转移宫颈癌用T/C方案T175mg/m2iv3hrCAUC5（约268mg/m2）ivQ3Nx5CR21.9%PR50%,RR71.9%无进展间隔7个月，仅一人G3WBC下降高效、低毒T/C治疗复发未控宫颈癌15人中14人以前接收放疗，放疗后未控或复发（5人复发在放射野内），采用T/C治疗，RR66%、CR33%、PR30%。T/C是治疗复发未控宫颈癌的有效方案71

713）化疗联合放疗1999年美国国立肿瘤研究所（NCI）根据五大组化疗加放疗与单纯放疗对照的III期临床试用结果确定：顺铂或以顺铂为基础的联合化疗合并放疗，比传统单纯放疗的3年存活率明显提高，使宫颈癌的病死率下降30-50%。目前已将化疗联合放疗作为局部晚期宫颈癌的常规治疗。2000年NCI5大组宫颈癌病人III期临床试用化疗方案（1）PDD/5-FUPDD50-75mg/m2ivd15-FU4g/m2iv96hr每3周一次共两疗程同时合并放疗（2）PDD40mg/m2iv2次/Wx6W同时合并放疗72

724)放疗增敏剂1)羟基脲（Hu）Hu80mg/kg/日口服，每周二次。放疗体外盆腔照射5000cGY，腔内A点3000cGY。GOG对宫颈癌ⅢB、Ⅳ期与安慰剂联合放疗随机试用结果表明，Hu组完全缓解率高（68%对48%），无瘤进展间隔长（13.6对7.6个月），生存期长（中位19.5对10.7月）。表明Hu对放疗有增敏作用。2)PDD：现已证实PDD可增加乏氧状态下细胞的放射敏感性，并阻止放疗后亚细胞损伤的恢复。1996年Fields等报道用PDD20mg/m2d1-5每3周，加盆腔放疗，有效率96%（53/55）、CR87%、PR9%，Ⅲ期五年无癌生存67%。其他放疗增敏剂正在探讨中。3)Gemcitebine和Taxel近年来也认为有放疗增敏作用73