胰岛素抵抗及药物治疗ppt课件

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胰岛素抵抗及药物治疗衡水哈励逊国际和平医院王修乾

1糖尿病的症状多尿多饮皮肤搔痒体重减轻多食疲乏

2定义糖尿病(Diabetesmellitus)一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管

32型糖尿病的高危人群缺乏运动肥胖遗传生产过重婴儿的母亲老年

4糖尿病的危害急性并发症：主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。慢性并发症：-各种感染-血管病变微血管病变大血管病变

52型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联视网膜病,青光眼或白内障肾病神经病变微血管病变大血管病变脑血管疾病冠状动脉疾病外周血管疾病WorldHealthOrganization/InternationalDiabetesFederation,1999.DiabetesCare2001;24(Suppl1):S5–S20.

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8糖尿病前期——糖调节受损（IGR）

9糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受损(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在

10IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）7.8-<11.1<6.1IGT<7.86.1-<7.0IFG≥11.1≥7.0糖尿病7.8-<11.16.1-<7.0IFG+IGTIGR<7.8<6.1正常2小时血浆糖(mmol/l)空腹血浆糖(mmol/l)

11糖尿病诊断标准儿童的糖尿病诊断标准与成人一致3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或

12诊断标准的解释糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)

13IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/l糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation，IGR)

14第二相第一相（急性）基础时间正常胰岛素分泌曲线

15正常人的胰岛素分泌特点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间

16CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)2型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足nmol/L

17血糖评价指标空腹血糖FPG餐后血糖PPG糖基化血红蛋白HbA1c

18血糖控制目标（亚太地区2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.1　5.0–7.2<5.0或>8.3睡前：<6.7　6.1–8.3<6.1或>10.0<6.0　<7.0>8.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常　目标调整治疗方案

19胰岛素抵抗和-细胞功能减退造成了2型糖尿病胰岛素抵抗(机体对胰岛素的反应减退)2型糖尿病(高血糖)-细胞功能减退(机体胰岛素生成不足)过早死亡,主要由心血管疾病引起

20胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病2型糖尿病的自然病程微血管大血管

212型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30%50-100%50%50%70-100%40%70%150%10%100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156

22总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。

23什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗减慢了脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但增加了肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21(2):310–3142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–17213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216–231

24如何测胰岛素抵抗钳夹试验HOMA-IR

25Euglycemic-HyperglycemicClampMinutesPlasmaGlucose(mmol/L)PlasmaInsulin(µU/mL)0306090120Glucoseinfusionrate(Mg/kg/min)Insulinaction=steadystateglucoseinfusionrate

26HomeostasisOptimalModelAssessmentforInsulinActionHOMAIRinsulin(U/ml)xglucose(mmol/L)Insulinresistance=-------------------------------------------------22.5

27磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收

28目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份0369121598760HbA1c(%)

29大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗任何形式的治疗均只能使之部分逆转胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键

30文迪雅全新的胰岛素增敏剂

31文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合成方法两项专利,保护期均为20年

32文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内存在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活PPARγ受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素

3300.050.10.150.20.250.30.350.4较基值的平均变化(umol葡萄糖/分钟/kgFFM/mU/L)安慰剂n=17RSG4mgbdn=14误差柱=SEp=0.002p=0.988+91%文迪雅提高胰岛素敏感性(正常血糖钳夹)治疗:16周CareyD.DiabResClinPract2000;50(suppl1):P311

34文迪雅增加胰岛素敏感性-HOMA分析PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.-10-5051015202530胰岛素敏感性的变化(%)25%-8%文迪雅8mg/天安慰剂

35文迪雅单药治疗

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37-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5***与安慰剂相比HbA1c的平均变化-100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).*P=0.0001与安慰剂相比*文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl)

38Charbonneletal.Diabetes1999;48(Supplement1):A114–A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数格列本脲平均FPG(mg/dl)0246812162638520120140160180200220文迪雅8mg/天*P=0.033

39Cranmeretal.Diabetologia1999,inpress文迪雅改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制>27kg/m2<27kg/m2安慰剂FPG的平均变化(mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天

40加用文迪雅患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗

41文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-HbA1C-0.50.00.51.0N=33926周*-1.0HbA1C(%)平均变化-1.5-0.560.45-0.78二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅4mg/天二甲双胍+文迪雅8mg/天FonsecaV,BiswasN&SalzmanA.Once-dailyrosiglitazone(RSG)incombinationwithmetformin(MET)effectivelyreduceshyperlycemiainpatientswithtype2diabetes.Diabetes1999;48(Supplement1):A100(Abstract0431)*同二甲双胍+安慰剂组比P<0.0001*

42文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制-HbA1C21-1-0.50N=531-1.5HbA1C(%)同基础值相比的变化(%)-2-1.4-0.4-1.9磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅4mg/天磺脲类+文迪雅8mg/天P=0.0021P<0.0001P<0.0001Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000

43文迪雅长期控制血糖全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善β细胞功能文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗

44RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:1226–1232.胰岛素+安慰剂(HbA1c基线8.9%;n=103)胰岛素+文迪雅4mg/天(HbA1c基线9.1%;n=106)胰岛素+文迪雅8mg/天(HbA1c基线9.0%;n=103)与对照比较与基线水平比较误差线=SE–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0HbA1c与基线水平的变化(%)P<0.0001P<0.0001–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0胰岛素组HbA1c与基线水平的变化(%)P=0.2032P<0.0001P<0.00011.5文迪雅/胰岛素联合应用对HbA1c的控制

45文迪雅减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力

46BalkauB&EschwëgeE.Diabetes,ObesityandMetabolism1999;1(Supplement1):S23–S31.正常男性2型糖尿病男性患者死于冠心病相对危险性2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn=10,086Parisstudyn=6,908Helsinkistudyn=655

47心脏疾病神经病变肾脏疾病眼疾患AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病并发症的治疗花费01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008,000百万(美元)美国1997:1000亿美元占医疗花费10%

48HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998诊断后的年数ß-Cell功能(%)UKPDS中患者的ß-细胞功能变化-12-10-8-6-4-20246020406080100

49胰岛素抵抗可促使b-细胞功能进行性下降b-细胞功能紊乱高血糖(“葡萄糖毒性”)胰岛素抵抗FFA和TG(“脂毒性”)

50文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治疗周数024681216263852平均游离脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅4mg文迪雅8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham

51文迪雅1年单药治疗与SU对比:内源胰岛素水平的变化JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰岛素胰岛素原32–33裂解胰岛素原*P<0.0001格列本脲最适剂量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均内源胰岛素和胰岛素原(%由基线改变)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation

52传统的心血管疾病危险因素体重与脂肪分布血脂血压内皮功能与微量蛋白尿

53文迪雅使内脏脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50内脏脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.患者接受治疗4个月MET2g/天(n=12)文迪雅8mg/天(n=11)

54HDL预测心血管危险性退伍军人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL22%心梗或冠心病死亡31%甘油三酯对结局没有预测价值AdaptedfromMillerM.AmJCardiol2000;86(Suppl1):23–27.

55n=45HDL基线=46.6mg/dl文迪雅治疗后的患者8mg/天治疗时间(周)平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860误差线=SE20%文迪雅对HDL的长期影响GlaxoSmithKline.Dataonfile.

56AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收缩压舒张压与GLY相比，24小时动态血压的变化(mmHg)–3–2–101234文迪雅(8mg/天)n=63GLY(平均10.5mg/天)n=665n=203；52周*P<0.05与GLY相比**误差线=SD文迪雅：治疗2型糖尿病超过52周对血压的影响

57UKPDS6.DiabetesRes1990;13:1–11.MogensenC.Diabetologia1999;42:263–285.WestonW.Diabetes2001;50(Suppl2):A134.2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因素微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关微量蛋白尿和内皮功能障碍相关

58文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)误差线=95%CI治疗52周AdaptedfromBakrisG.JHumHypertens[inpress].所有患者(n=121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均变化(%)ACR52周时的平均变化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基线微量蛋白尿的患者(n=30)

59总结：文迪雅有效改善代谢综合征降低胰岛素抵抗持续、有效控制血糖降低血压改善脂质代谢异常增加HDL增加大而有疏松的LDL改善脂质分布降低微量蛋白尿

60非传统的心血管疾病危险因素PAI-1的增加与心血管疾病相关急性心梗患者PAI-1活性增加凝血因子的增加与代谢综合征相关2型糖尿病血小板聚集和粘附增加ReavenG.PhysRev1995;75:473–486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420–426.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.

61PAI-1增加预测心血管疾病的危险性ThögersenAM,etal.Circulation1998;98:2241–2247.PAI-1(范围e,g/L)心梗的相对危险度(与PAI-15.8g/l相比)403215.85.9–7.98.0–13.513.6n=234P=0.002t检验

622型糖尿病PAI-1增加AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562–568.误差线=SEn=1,551*P<0.001所有对比PAI-1抗原(ng/ml)35030252015105葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量异常2型糖尿病***

63文迪雅对PAI-1的效果AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.26周的平均变化(%)SU+安慰剂SU+文迪雅8mg/天PAI-1活性–40–30–20–10010203040n=114*P=0.006与安慰剂相比*误差线=95%CI

64KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.C反应蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强

65安慰剂n=95文迪雅8mg/天n=134文迪雅4mg/天n=124治疗26周C-反应蛋白–60基线水平的平均变化(%)0–10–20–30–40–50误差线=95%CI*P<0.05与所有基线和安慰剂比较文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.

66动脉粥样硬化的其他危险因素反应性活化氧簇(ROS)：氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化单核细胞化学诱导物蛋白-1(MCP-1)：对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生基质金属蛋白酶-9(MMP-9)：斑块脆性的标志，破裂危险增加纤维帽结构变弱，胶原崩溃

67MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素n=11*P<0.05与基线比较文迪雅4mg/天治疗6周–40–30–20–100基线水平的变化(%)生成活性氧簇(ROS)MCP-1CRP***

68文迪雅降低MMP-9误差线=95%CIHaffnerS.Circulation2002;106:679–684.*P<0.05与安慰剂比较安慰剂n=88文迪雅4mg/天or8mg/天n=24826周基线水平的变化(%)–24–20–16–12–8–404812*

69AdaptedfromLawRE,etal.Circulation.2000;101:1311-1318.0204060801003H-合成胸腺嘧啶脱氧核苷(%bFGF-刺激)bFGF0.11510文迪雅(µmol/L)*†††n=4*P<0.05单独与bFGF相比†P<0.001单独与bFGF相比bFGF=基本成纤维因子文迪雅对人类冠脉平滑肌细胞增殖的作用

701HaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.2FreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.3NataliA,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A142.4MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.5Law,etal.Circulation2000;101:1311-1318.总结：文迪雅改善非传统的心血管危险因素文迪雅减少炎性因子-C反应蛋白1文迪雅减少PAI-12文迪雅具有其他潜在的抗动脉粥样硬化特性：改善血管活性3MCP-1;MMP-9;ROS4减少

71Endothelialdysfunction文迪雅血管反应性Microalbuminuria文迪雅微量蛋白尿Hypertension文迪雅血压Hyperglycemia文迪雅高血糖Dyslipidemia文迪雅HDL和sdLDLHypofibrinolysis文迪雅PAI-1Inflammation文迪雅CRP文迪雅胰岛素抵抗动脉粥扬硬化心血管疾病文迪雅：对心血管危险的潜在影响

72文迪雅的安全性和耐受性

73文迪雅的肝脏安全性与安慰剂相同2.01.51.00.500.17%0.18%0.48%1.90%N=3455N=561N=828N=2510所有罗格列酮安慰剂二甲双胍或磺脲类曲格列酮ALT大于3倍正常值发生率%AlanSalzman,Collegeville,PA.Rosiglitazonetherapyisnotassociatedwithhepatotoxicity.Poster408,59thAmericanDiabetesAssociationSdcientificsessions..

743A450%2D630%2C9/1010%1A24%2A62%2C192%2E12%MichaletsEL.Pharmacotherapy1998;18:84–112.文迪雅经CYP2C8代谢无药物相互作用药物经P450酶各亚型代谢的比例

75文迪雅良好的安全性和耐受性不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的胃肠道不良反应不伴有任何临床意义上的药物相互作用用于老年或肾损害患者毋需调整剂量对心脏结构及功能没有负面影响AvandiaPISt.JohnSimonetc.Rosiglitazonedoesnotadverselyaffectcardiacstructureorfunctionintype2diabetes

76用法及用量起始剂量4mg/天，如治疗需要可增至8mg/天，每天一次或分两次口服。可于空腹或进餐时服用老年及肾损害患者无需调整剂量

77谢谢！