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Prion疾病及其治疗
1阮病毒的病理特征神经原、神经轴索、星状细胞、树枝细胞呈进行性空泡化变临床出现共济失调、震颤、痴呆等症状,最后恶化死亡1234神经角质增生，细胞外淀粉样变性和蛋白沉积大脑皮质的神经原细胞退化、空泡变形、死亡、消失、星状细胞增生,形成海绵状状态;大脑皮质变薄,白质相对增加,故成海绵脑病
2阮病毒疾病人类阮病毒疾病动物阮病毒疾病库鲁病（Kuru）克雅病(CJD)吉斯综合征(GSS）致死性家族失眠病(FFI）传染性雪貂白质脑病(TME)牛海绵状脑病(BSE)疯牛病瘙痒病(Scrapie)大耳鹿慢性消耗病(CWD)
3库鲁病发生在巴布亚新几内亚东部高地地区。主要通过同类相食而感染潜伏期大于30年,其症状相当一致,可分三阶段:能走动、能静坐、死亡。开始的症状为头疼、关节疼,6~12周后,轻微颤抖和共济失调,接着发声隔离,大脑紊乱,最后不能直立、行走,在皮肤溃疡、肺等病后衰竭而亡
4CJD为地域性的,每年发生率约为百万分之一,在全世界,各种年龄都能发生,但30岁以下,80岁以上极少见。10%~15%的病例中,朊病毒蛋白基因突变为致病原因。CJD病人所有大脑区域的功能被选择性、不对称地抑制,症状为快速进行性痴呆,并伴随肌阵挛,随疾病进展,精神紊乱很明显,从心神不定到神经错乱,严重痴呆,最后,病人常为哑、易怒、无反应,并大小失控
5主要发生在北半球,发病率为亿分之二,一般50多岁发病。GSS为一种异质的神经病变性疾病,也称为伴有痴呆和斑状沉积的丘脑共济失调此病易与其他慢性神经变性疾病混淆
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8抗生素类及多肽类杂环化合物多糖化合物
9硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素动物细胞++动物细胞+-动物细胞++动物细胞++竞争性抑制内源糖胺聚糖与PrPC或PrPSc的相互作用阻碍层粘连蛋白受体与PrP的结合从而干扰朊病毒传播HM5004HM260戊聚糖多硫酸酯竞争性抑制内源糖胺聚糖与PrPC或PrPSc的相互作用动物细胞++引起淋巴网状内皮细胞系统的短期破坏四磺酸基酞菁、四吡啶基卟啉铁动物细胞++直接结合PrP的相关位点从而引起PrP的构象发生改变,阻止PrP向PrP硫酸葡聚糖
10菲啶、6-氨基菲啶、8-氯-6-氨基菲啶、8-三氟甲基-6-氨基菲啶、酵母细胞+NA抑制核糖体RNA介导的蛋白折叠活性胍那苄酵母细胞+NA抑制核糖体RNA介导的蛋白质折叠活性舒拉明模式动物++降低细胞PrPC的表达水平刚果红干扰细胞正常PrPC的合成动物细胞++
11盐酸四环素盐酸多西环素盐酸米诺环素模式动物++作用于PrP向PrPSc转化的未完全折叠中间体,干扰PrPSc的形成两性霉素B16-19B、8-16A、Tet-aglycone模式动物++机制不明iPrP13（一段13个氨基酸的短肽）其中含有3个脯氨酸残基,其它序列与PrP中易于形成β折叠的部分一致.该短肽可使PrPsc部分恢复到类似PrP的结构,且可清除培养细胞ScN2a中的朊病毒,使感染小鼠的发病明显延迟动物细胞+NA
12朊蛋白３７－ｋＤａ／６７－ｋＤａ层粘连蛋白受体及其前体（ＬＲＰ／ＬＲ）体内实验体外实验这表明朊蛋白特异性受体ＬＲＰ／ＬＲ抗体的应用可以作为朊病毒病治疗的一种手段
13体内试验中，将ＬＲＰ／ＬＲ的重组单链抗体片段（ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｓｃＦＶ）注射免疫Ｃ５７ＢＬ／６小鼠后，降低了ＰｒＰＳｃ在外周组织内的增殖，且明显延长了小鼠的临床发病潜伏期
14已证明Ａｎｔｉ－ＬＲＰ／ＬＲ抗体Ｗ３可以抑制ＰｒＰＳｃ在感染痒病病毒的神经细胞ＳｃＮ２ａ内的聚集
15慢病毒载体介导的ＬＲＰ／ＬＲ基因特异的干扰ｓｉＲＮＡ脑内注射痒病毒株ＲＭＬ感染的ＬＣ５７ＢＬ／６小鼠后，也能够延长小鼠的临床发病潜伏期.慢病毒介导的抗ＰｒＰ的ｓｈＲＮＡ的表达有效地抑制了朊病毒的复制延长了痒病感染小鼠的存活时间ＲＮＡ干扰已成为神经类疾病极有效的治疗方法
16www.themegallery.comStart最早提出的朊病毒病抗体治疗方法是基于１９８８年的一项体外研究：体外感染痒病病毒的细胞与抗ＰｒＰ抗体孵育一段时间后降低了该细胞的传染性大量体外试验研究已经证明，ＰｒＰ抗体具有抗朊病毒效果，但是在动物体内进行应用时，还要考虑抗体分子大小、抗体给予途径、抗体在机体内的扩散性等因素已有研究发现，ＰｒＰ抗体在体外培养的细胞模型和动物模型体内都可以降低朊病毒的感染性。ＰｒＰ抗体以及重组的抗原结合片段可以抑制朊病毒在ＳｃＮ２ａ细胞内的复制和增殖。抗ＰｒＰ中间片段的抗体不仅可以有效抑制痒病病毒感染细胞，还能降低感染鼠脾脏内的ＰｒＰＳｃ面临的挑战
17展望仍需继续研究ＰｒＰＣ→ＰｒＰＳｃ的转化过程，ＰｒＰＳｃ的转运和清除作用
18谢谢！
