溶出度上岗证培训-孙悦PPT幻灯片

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一、溶出和溶出度研究的概况1定义溶出度也称溶出速率,系指药物成分从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂在规定溶剂中与一定条件下溶出的速度和程度。释放度系指缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中的药物在规定溶剂中与一定条件下的释放速度和程度。

1测定固体制剂溶出度或释放度的过程称为溶出度实验（Dissolutiontest），是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法。大多口服固体制剂在给药后,必须经过胃肠道等吸收进入血液循环,达到一定的血浓度方能发挥药效。而药物从制剂中释放并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物体中称作溶出。

2溶出度测定的作用（1）溶出度检查是控制固体制剂质量的一项重要要求。（2）在固体制剂的处方设计中可以作为质量评定的一个标准。（3）利用体内、外测定的数据可以推算给药剂量及给药时间。（4）可以探索新剂型。

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5崩解仅仅是释溶过程的最初阶段,崩解时限的检查只能控制药物溶出这个漫长复杂过程中最前面的一段，而后面的继续分散和溶解过程都是崩解时限检查控制不了的。药物的溶出速度和程度与体内吸收情况的关系才更加密切。因此，控制药品质量的手段,更需要一种确实的、方便易行的体外测定方法和标准。

61948年，Sperabdio在研究片剂崩解对药效的关系时，提出用溶出度试验代替崩解度，对评价药物制剂内在质量更具说服力。美国FDA最早测试溶出度的品种是地高辛和洋地黄毒甙，溶出度测试结果揭示了两种药物在不同剂型、规格及批号之间存在的疗效和毒性的显著差异来源于产品的溶出度。例如Glevy和Hayes在做阿司匹林实验时,发现体外崩解时间不能说明体内的有效性。

7对于口服制剂,如片剂、胶囊剂等,其吸收过程是药物在胃肠生物膜上的转运,转运的速度和到达血液的药量，除与药物本身的理化性质有关外,还取决于药物在吸收前的状态。过去人们一直认为难溶性的药物才有溶出度的问题,但近年研究证明,就是易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物的溶出度有很大差异,从而影响其生物利用度和疗效。

83溶出度与生物利用度的关系生物利用度是人和动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效。从理论上讲，药物的体内实验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据。但生物利用度试验工作量极大，费用高，对每个样品进行筛选评定,检验和控制产品质量只能借助于体外实验方法来完成。溶出度虽非必然与体内生物利用度相关,但多数情况下是相关的，它是以体外实验法代替动物实验的一种方法。

94溶出度的发展历程1970年美国药典（USPⅩⅧ）首次引入溶出度试验，在USPⅩⅩ开始倾向于所有的片剂和胶囊剂皆需列入溶出度试验项目。英国药典1973年版规定了地高辛片的溶出度检查项目。日本药局方自1981年（第十版）开始收载溶出度测定法。中国药典在1985年版引入溶出度检查法，仅7个品种，设定篮法、桨法及类似于流室法（转瓶法）的装置等3种装置。

10在我国新药报审资料中，固体制剂一般都要求提供溶出度实验资料，对难溶性药物以及缓释、控释制剂质量标准中必须有溶出度检查项目，以确保药品质量。在新产品的早期研究阶段，特别是缓释、控释制剂的研制，溶出度试验数据可以指导制订最佳处方及工艺，使药物制剂达到预期的生物有效性。因此，在药品的研制、生产中，溶出度试验是一种简单、有效的质量控制手段。

11二、溶出度测定的原理、方法和评价体系1基本原理溶出度测定原理可用Noyes-Whiteney方程表示dW/dt=KS(Csat-Csol)式中dW/dt为溶出速率；K为溶出速率常数S是固体药物表面积Csat表示药物饱和浓度Csol表示任一时间药物溶液浓度

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13固体制剂溶出过程示意图非崩解型崩解型崩解解聚溶解过程扩散过程

14非崩解型和崩解型片剂的典型溶出曲线abc

152溶出度测定方法2.1最常用的方法：转篮法、桨法,各国药典均已收载，虽然仪器上稍有差异，但基本容器和要求相同。2.2中国特色小杯法2.3新方法流通池法、转瓶法

16流通池示意图\USP4.avi

17流通池法分类开放式系统闭合式系统

18流动方式层流、湍流示意图BEYSSAC1-2-1.mpg

191中国药典中国药典在1985年版引入溶出度检查法时，设定篮法、桨法及类似于流室法（转瓶法）的装置等3种装置。1990年版仅保留了前2种装置。1995年版种增订了小杯法装置，并引进了释放度检查法。2000年版又增加了测定透皮贴剂释放度所需的桨碟装置。2005年版收载三种方法，第一法为转蓝法，第二法为桨法，第三法为小杯法。中国药典对溶出度和释放度检查是分开描述。对释放度的测定又分为缓释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂三种。

202美国药典1970年版（第18版）率先引入溶出度检查法，最初只设转篮法装置，且无图例。1975年版（第19版）增加了转篮法的图例，但与现在试验的篮法装置也不相同。1980年版（第20版）增设了桨法装置和改造后的崩解仪两种装置，未给出图例，也无统一的仪器配件尺寸规格。1985年版（第21版）起，规定了与现在溶出度试验所用篮法、桨法相同的装置，并引入释放度检查法，对缓释和肠溶制剂的溶出进行监控，装置与溶出度装置相同。1990年版（第22版）在上述规定的基础上，又增加了测定透皮贴剂的三种装置：桨碟法（paddleoverdisk），筒法（cylinder）及往复碟法（reciprocatingdisk）。至美国药典1995年版（第23版），用于溶出度、释放度测定的仪器增至7种。目前美国药典已成为收载溶出度、释放度测定方法最多，规定最为详尽的药典。

213英国药典1973年版中规定了地高辛片的溶出度和释放度检查，1988年版引入溶出度检查法，设篮法、桨法两种装置，1993年版增加流室法装置，但未规定药物释放度检查法。1998年版中，有关内容变化较大，按国际协调会（ICH）提出的要求，桨片（个）数由5改为6，还增加了透皮贴剂的溶出度测定法（dissolutiontestfortransdermalpatches），并相应规定了3种装置。

22结果判断符合下述条件之一者，可判为符合规定：⑴6片(粒、袋)中，每片(粒、袋)的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度(Q)；⑵6片(粒、袋)中有1～2片(粒、袋)低于规定限度，但不低于Q一10％，且其平均溶出量不低于规定限度；⑶6片(粒、袋)中有1～2片(粒、袋)低于规定限度，其中仅有1片(粒、袋)低于Q一10％,且不低于Q一20％，且其平均溶出量不低于规定限度时，应另取6片(粒、袋)复试；初、复试的12片(粒、袋)中有3片(粒、袋)低于规定限度，其中仅有2片(粒、袋)低于Q一10％，且不低于Q一20％，且其平均溶出量不低于规定限度。

23转篮法：现用转篮的网孔通常规定为40目,这一规定对某些制剂是否适用还有待进行研究。国外文献报导,有人对含有氢氧化镁铝的阿司匹林片的溶出度作了研究，以10,20,30和40目的转篮进行比较：法定40目转篮易受崩解的颗粒阻塞,测得的溶出度偏低。20目转篮正好能把崩解后的阿司匹林颗粒留在篮内,使测的得的数据与生物利用度有较好的相关性。

2410目转篮使崩解的颗粒漏出,沉积于容器底部,由于转篮法效果较差,以至得出的结果也偏低。对于不同规格筛孔的转篮，仪器制造部门是可以提供实验者选用的,但是这就要求每种片剂崩解后颗粒一定要保持一定大小与比例才行。USP转篮的不锈钢丝为23丝，我国所用的转篮的不锈钢丝为17丝，USP转篮的表面空隙面积约为40%,我国的为50%，空隙小的则受阻塞的可能较大,因而在相同时间内，USP的转篮测得的校正片溶出度数据就偏低。

25转篮法有以下弱点：(1)机械稳定性较差。网篮在长期使用后，丝径和网孔会改变。(2)妨碍直观检查(在试验过程中，无法看到篮内残留物的多少和状态）。(3)外界的震动、晃动引起的变化以及温度计和取样管阻力的影响均较大。(4)不便于分时开始实验。(5)每次测定完毕后的清洗不便。

26桨法：为防止腐蚀,避免溶出溶媒受外来离子的污染通常从桨叶到其轴的2/3处镀一层聚四氟乙烯、黄金或其他惰性金属材料。也可以用聚四氟乙烯将桨叶与转轴连接处封固,以免积聚污染物。桨叶不应该有锐利的边缘，尤其是尖端处,因为它能产生湍流，会使测定的结果偏快。桨叶的形状和尺寸应与容器底部的园弧相匹配；桨在运动时要十分均匀，不摆动；如摆动，会造成一定的液流,使角速加快；这些因素对实验结果的影响均比较严重。

273固体制剂溶出度试验评价方法对于药物固体制剂，国产药与进口药有什么区别；为什么同样剂型、同样剂量的某些药物，患者服用后会有不同的疗效；用什么试验方法、什么检测指标才能够科学、有效地评价出不同质量制剂的差别呢。显而易见，溶出度是一项非常重要的指标，但我国现行的溶出度方法能否做到这一点，显然还要有很多工作去做。

28四种溶剂(1)pH1.2的溶液(氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，即得)。国外目前倾向于此配制方法，不同于我国目前通常采用的0.1mol·L-1盐酸液(盐酸9ml一1000m1)。(2)pH4.0乙酸盐缓冲液[0.05mol·L-1乙酸:0.05mol·L-1乙酸钠(16.4：3.6)]。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低。目前我国有关该介质条件下的溶出试验研究进行得较少。(3)pH6.8磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000ml，再稀释一倍，即得)。其中的离子浓度也较我国药典附录中记载的低。(4)水。

29一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速时(这些条件也需进行详尽的研究和论证)，在以上4种溶出介质中均应有一定的溶出曲线，这样就能保证该药品用于人体时，可在各种体内环境中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。

30三、溶出度试验方法的影响因素流体动力学因素溶出介质物理化学性质固液界面动力学因素

31流体动力学因素搅拌装置的位置，搅拌速率，系统的线性振动及扭动，系统的密合度，偏心率，多于样品液的返回或介质换用，较冷介质及空气的进入，溶出杯内取样管的放置等。

32溶出介质物理化学性质溶出介质表面张力，pH值，离子浓度，温度，体积以及介质中溶入的气体，药物与溶出介质的反应等。

33固液界面动力学因素样品位置移动，制剂形状及制备工艺引起的差异，药物溶解度及其特性溶出速率，制剂的崩解和解聚速率，最终颗粒的大小及其比重，处方辅料及贮存后与溶出介质的亲和性，有效成分物理组成的变化等。

34（一）溶出仪对溶出度测定的影响及其控制溶出度测定仪的设计和研究，自50年代至70年代报道最多，而今根据其方法原理又有不少改进的类型。有十多种之多，其设计与选用原则：(1)适用性广。(2)灵敏度高。(3)重现性要好。(4)装置要简单易行,便于操作，造价低廉。

35各国药典对溶出仪所规定的主要技术指标:项目Ch.P2005USP28版BP2002JP14版容器1000ml底部呈半圆形,内径:98-106mm高:160-175mm有机玻璃盖.1000ml底部呈半圆形,用玻璃或其他惰性透明材料制成.内径:98-106mm高:160-175mm,有盖,防止溶媒挥发.1000ml底部呈半圆形,用硼硅玻璃或其他合适的透明材料制成.内径:102±4mm;高:168±8mm(176)1000ml底部呈半圆形,内径:98-106mm高:160-175mm(自动仪所带滤头为10mm)转篮丝径:0.254mm;孔径:0.425mm;篮内径:22.2±1.0mm;型号:316(40目）酸性介质镀金2.5μm丝径:0.254mm孔径:0.381mm篮内径:22.2±1mm;镀金2.5μm型号:36号，孔径:425μm;篮内径:22.2±1.0mm;篮或桨的位置距容器底部:25±2mm;15±1mm(小杯)距容器底部:25±2mm;距容器底部:25±2mm;距容器底部:25±2mm;转速与允差范围各论中规定转速的±4%.各论中规定转速的±4%.各论中规定转速的±4%.各论中规定转速的±4%.垂直度偏心度摆动<±1.0mm2mm应无感觉到的摇摆.摆动<2mm转动轴的直径篮或桨:9.4-10.1mm;小桨:6.0±0.2mm(第三法)转篮:9.4-10.1mm;6.3-6.5mm;桨:9.4-10.1mm转篮:97±0.3mm;桨:9.75±0.35mm转篮:9.75±0.35mm;or6.4±0.1mm;桨:9.4-10.1mm温度水浴温度37±0.5℃水浴温度37±0.5℃水浴温度36.5-37.5℃水浴温度37±0.5℃

361、仪器系统的振动振动是溶出试验中常见的影响因素，分为系统振动和偶然振动溶出仪的偶然振动来自多方面的原因，如液体流动状态的变化，水浴挡板和传动装置的震动,电机的震动,乃至实验室的通风橱,空调系统，排风扇，离心机，泵等都会带来一些影响，在测定溶出度时,应尽可能的加以排除和控制，以保证试验结果的准确和重现。仪器的防振动安放将仪器在防震的水平台上放稳后,用水平仪调节水平，为了控制振动不超过0.1密耳(1密耳为千分之一英寸),在仪器水浴槽下部垫上泡沫朔料垫,并尽量避免仪器周围有较大的振动.

372、溶出杯容器底部呈半圆型,不能有坑洼处。并应有盖,以防止溶媒的挥发。在测试的过程中，溶媒的体积应保持不变。在37℃及温度较低的环境中，溶媒的蒸发量是相当可观的,一个盛有900ml容器损失可达15ml,能给溶出度数据造成1.6%的误差。100ml溶媒在直径10cm的容器中，于30～37℃静置3小时，其蒸发损失量为19～23ml。因此，为了防止溶媒蒸发损失,要在容器上加盖子。此外应做到随量随温后,即进行溶出度试验,以减少溶媒的蒸发损失。

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393、转速与允差范围通常多选用低的转速,这样可接近胃的蠕动情况，若无特殊规定时,一般桨法的正常转速50rpm,这样的速度约与转篮法100rpm相当，四国药典均规定转速允差应小于±4%,例如预置转速100rpm,检测结果应在96～104rpm的范围内,其仪器的电子显示的数据应与检测的实际转速一致。一般均采用同步驱动器,也就是恒定转速的变速箱来驱动,为了减轻机械搅拌对轴的负荷,驱动应采用可伸缩连接器,可用转速测定仪测定。也可以在转动轴上设一个固定点(如贴一小块白色橡皮膏），用秒表计时,目视记数检测。

404、篮或桨的位置各国药典均规定篮、桨的下端距容器底部为25±2mm(小杯法15±1mm)桨板厚度对试验结果有影响

415、转动轴的垂直度与偏心度转轴的垂直程度应与容器中心线相吻合,用直角三角板检查转动轴与溶出杯平面的垂直度。转轴的偏心度，各国药典对此均有规定，USP规定偏离不得超过2mm,中国药典规定为转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm,桨法摆动幅度不得超过±0.5mm。转轴的倾斜度不得超过容器中心线±2mm,但是这个允许的摆动数值,足以影响试验结果。例如：对一个150mm长的转轴来说,在规定的倾斜度内(4mm),就会产生3.8°的偏差。根据Hansen的实验结果，偏差在2～5°之间，所得的溶出度数据可以增大2～23%,由此可见实验时控制转轴的倾斜度是多么重要。

426、转轴与溶出杯同轴度的调节仪器的每个溶出杯孔旁有三个偏心轮，用来调整溶出杯的位置，先将仪器所带的测定同心圆的盖子放在第一个溶出杯上，将转杆反过来从仪器的上端插入,直到通过同心圆盖上的孔,如位置不对,应调整三个偏心轮的位置，使溶出杯固定于中心位置上，再用同样方法调整第六个杯子的位置，主要把水槽的位置固定好,然后再调整其他四个杯的位置(调整后应将每个溶出杯编号，此后如不移动溶出仪，则不需要每次实验都进行调整)。

437、温控精度将该品种所规定的溶剂经脱气,并按规定量置于溶出杯中,开启仪器的预制温度，一般应根据室温情况,可稍高于37℃，以使溶出杯中溶剂的温度保持在37℃，并应使用0.1分度的温度计，逐一在溶出杯中测量，六个溶出杯之间的差异应在0.5℃之内。

448取样位置各国药典均有严格的控制,我们假设大量液体是充分均匀的,但靠近转轴处可能比容器边缘的浓度要低,所以要规定一个固定的取样位置，使测定结果更为一致,可靠，就显得十分必要。中国药典规定取样点的位置应在转篮或桨叶上端距液面中间,离烧杯壁10mm处。USP规定从溶出介质表面到转篮或桨叶的顶部的中间区域,于离容器壁不少于10mm处。

45有人认为这种规定是不可取的,因为如果用500ml溶剂时,其表面与转篮顶部几乎相近。另外离容器壁不少于10mm,即取样点为离容器壁10mm以上的任何点。即包括靠近转篮边在内，所以不合理。因此FDA推荐转篮法的取样点为：介质表面与容器底部的中间和容器壁与转篮边的中间处(即两个1/2处)桨法的取样点为介质表面与桨叶上端之间及转轴与容器壁(10mm)之间处。

469溶出度测试所用溶剂的脱气方法煮沸法:水可以直接煮沸。酸液或缓冲液应先煮沸后配制（煮沸时间为沸腾后15～20分钟即可)。含有机溶媒的溶出液,应先将水脱气后,放冷,在按比例加入有机溶媒，摇匀,溶液配置应将整个溶出度测定所需的溶剂一次配好。煮沸的效果是肯定的，但费时费事,不够经济。也可用新鲜的蒸馏水。

472减压除气法:减压除气是经济有效的方法之一。即在真空条件下，将水通过一个喷头，抽滤到一个较大的且耐压的容器中。由于喷头将水喷成雾状,其表面积增大，在接触真空时,原来溶解的气体在真空和室温的新条件下,重新平衡而放出气体，达到除气的目的。等到容器抽满时,加盖密闭，可以保存三天,不会溶入更多的新气体。

48用超声波探针来代替喷头用超声波探针来代替喷头，也可去除溶解在溶媒中的气体。

4910滤膜吸附的影响对滤过的要求是：从容器内取出规定体积的溶液,应立即用不大于0.8µm微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。对滤膜的要求是：1.滤膜应是惰性的。2.不能明显吸附溶液中的有效成分。3.不能含有能被溶出介质提取的物质而使规定的分析方法受到干扰。4.在实验前,必须进行滤膜有无干扰的确认试验。

50方法如下：1.先用对照品溶液在测定波长处测定吸收度；2.然后再用滤膜滤过,可先弃去5ml,取续滤液测定；如有吸附,吸收度一定低于未滤过的数值，则再弃去5ml,同法测定,一直进行到吸收度不再改变为止。3.计算一共弃去多少毫升?然后另取一个滤膜，一次弃去一定的体积，看吸收度是否一样。4.滤膜吸附应在2%以下,如果滤膜的吸附较大,可以将滤膜在水中煮沸1小时以上,如果还有很大吸附,应再寻找新的溶剂或新的滤过方法。

5111空胶囊的影响取6粒空胶囊,同法测定，干扰应在2%以下。新药报批时最好是用未使用的同批号胶囊测定,干扰应在在2%以下。如果高于2%,应该采用空白校正。另外USP和BP同时规定空胶囊的干扰超过25%以上时,不能采用空白校正。

524.12溶剂的体积、取样量与含量测定的关系12溶剂的体积、取样量与含量测定的关系溶剂的体积与药物溶解度以及溶剂的性质有关。一般一个剂量单位，以溶剂900ml或1000ml为最普遍。有时样品量很小,也可用常用体积的2/4～3/4。小杯法为100～250ml,转速也应相应变化。

5313影响测定准确性的因素13.1仪器装置和操作的影响：按上述规定的要求安装溶出仪,就可以正确地测定某种固体制剂的溶出度。13.2溶剂中溶有气体的影响：所有液体在它的气/液界面和它周围的气体呈平衡状态时，在任何一个压力和温度的条件下，都有一定的气体溶于溶剂中。这在溶出试验中，会通过不同的方式产生影响,使测定的结果重现性不好。由于某些条件的变化，而使整个系统的平衡受到改变。

54主要有以下原因:(1)蒸馏水pH值不同，对一些药物制剂的溶出速率也就不同。比如泼尼松校正片(USP)在pH6.0，6.6和7.4时，溶出结果偏差可在2%-10%之间。这种片剂在除气的水中,溶出度要高出30%,而且片中的赋形剂因受pH的影响而使崩解和解聚时间的延长，或搅拌速度加快而产生大量气体也会影响溶出度结果。FDA药品分析部研究表明10mg的泼尼松校正片,对溶剂中溶解的气体很灵敏。

55(2)由于搅拌速度而使气泡上升到液面时改变液体流动状态而影响溶出度结果。(3)气泡与制剂崩解所产生的颗粒结合，使颗粒周围的浓度改变，影响溶出度结果。(4)气泡积聚在网篮上，改变了筛孔的大小。(5)在制剂崩解前，气泡就积聚于片子的表面，减少了表面积或影响它的比重，改变它在溶液中的位置，在转篮中甚至能使制剂漂浮到网篮顶部而接触不到流动的溶剂(我们曾遇到过,片子粘在篮上面，溶出度只有50%左右)。

56这里需要指出：1）不应把溶解的气体与在测定时网篮中没有排出的气泡相混淆,有时转篮放置不当,也会有气体附在篮的下面，形成气包致使片剂浮在上面，使溶出度大幅度的下降。2）在无人操作的自动化测试中,6个容器所得出的结果出入很大,超过50%时,可以怀疑是转篮放置不当,这时可以看到转篮上部会有药物残留，这样的测试结果就应重做。解决的方法：可以让转篮旋转着进入溶液；转篮要定时清洗(清洗方法：可用稀硝酸(10%硝酸煮沸或超声10分钟左右，再改用水,或乙醇煮沸（应在水浴中），时间可稍长一些)。

5713.3取样时间的影响操作中搅拌杆不够垂直,径向跳动和电机震动以及微型泵的脉冲,均会使溶出度加快,前边已讲了取样位置应固定,且要定时定量迅速准确取样。但取样总要有一定的时间，严格说,这时溶解仍在进行，故药典附录中规定要在取样后30秒钟内滤过。如果来不及取样,应分时投样和取样,自动取样可解决这一问题。

5813.4转杆,转篮和滤材的吸附影响一般转杆和转篮在酸性溶剂中的腐蚀也能影响测定的准确性。英国药典在附录中规定,用酸性溶剂时转篮可涂上不超过2.5μm厚的黄金。我国药典没有规定,但在设计方法时必须考虑转杆,转篮不干扰试验,并做试验加以验证。现在许多药检所向药典会反映转杆,转篮对溶出度有影响,药典会已责成生产厂解决这个问题。

5913.5多次取样的校正或替补1）做溶出曲线时,因多次取样所引起的误差,所以在取样的同时,补进同体积的溶液。2）溶出曲线的取样点不宜过多(5～7个)；3）小剂量的固体制剂因采用100～250ml溶出液，所以溶出曲线一般可选3-4个时间点(小杯法不补样)。4）要注意最后一点溶出量下降问题，所以为验证方法是否能达到全溶出，可另做一次最后时间点的取样。

60以上主要讨论了溶出度测定方法，仪器和具体操作中,涉及到许多的复杂的可变因素,为了减少误差,提高测定的准确性，需要操作者在试验中加以注意。应该指出,并非所有的药物固体制剂溶出度越高越好（5分钟达到70%或80%以上）。有的药物溶出过快,不仅吸收过量有超越最小中毒剂量的危险性。（如降压片，降糖片等）因此溶出限度还要适应药物的药理效应和临床要求而定。例如一些解热镇痛药口服速效制剂,则应迅速释溶、吸收达到有效血药水平来控制病情。而用于维持血药水平和减少服用次数的缓释制剂则要求缓慢而均衡的释溶。

6114、溶出仪的校正为了做到测定数据有良好的重现性，对转篮法和桨法而言,除了对上述各个部件及安装检查符合规定后,还要用校正片来校正仪器的适用性才是有意义的。校正片有两种类型，一个是溶出型---水杨酸校正片，其溶出速率非常稳定。另一个是崩解型---泼尼松校正片。将它投入介质中，很快崩解成相当均匀而较小的颗粒，并逐渐溶出活性成分。

62目前我国药典会与生检所已指定研制单位制成了溶出型的校正片，崩解型校正片因技术要求高(这里主要是指：要求每种片剂崩解后，颗粒一定要保持一定大小与比例才行），目前国内还未有生产。因此我国现在只有溶出型的校正片供溶出仪制造厂和药物制剂研究及质检部门校正溶出仪使用。我国现行使用的校正片为溶出型的(非崩解型)--水杨酸片,是由中国生物制品药品检定所提供的，用其校正仪器时的测定方法如下:

63校正方法：溶出介质——磷酸盐缓冲液（pH7.4±0.05)，大杯900ml，小杯250ml转速100转/分取6片，片重偏差±1.5%取样点：30分钟，用≤0.8μm的滤膜滤过测定：296nm，测定吸光度，对照品法（平行两份）判定（每批校正片的标准规定均标注在说明书中）（1）每片30分钟的溶出量均应在规定范围内（2）6片溶出量的相对标准偏差（RSD）应符合规定

64溶出仪需要校正的几种情况:1当一台仪器刚购进时,一切安装完毕，由溶出度操作熟练者,用校正片对仪器进行校正,如发现不合格者,应停止该仪器的使用，请生产厂家进行调试和维修。2仪器长期不使用,使用前应该先经过校正片校正。3仪器经过修理及搬动,或更换零配件时应该重新校正。

654每年应定期对仪器进行校正,最好每个季度或半年校正一次,以保证其正常运转。5遇有争议（仲裁）的检品时,仪器必须先用校正片正。6未使用过溶出仪者,可先做校正片，使操作符合要求。

66三、溶出结果的处理及比较方法1简介用于比较药剂溶出曲线的方法很多，最简单、直观的方法是将溶出数据以曲线图或列表的形式描述每种制剂的平均溶出度，该法可直观了解制剂配方改变和溶出度变化的关系，但是不能提供一个综合指标，很难进行相应的数据分析。当对多种制剂进行比较时，这种方法的曲线图或数据列表显得凌乱和复杂。为此，很多药学工作者对溶出度比较的方法进行了深入研究，建立了一些可行的方法,主要分为非模型依赖法和模型依赖法。

67非模型依赖法1、相似因子法拟合因子包括相似因子f2和差异因子f1，由Moore和Flanner首先提出。f1和f2方程提供了简单的计算方法，并对单一的溶出曲线间的相似性进行了量化比较，均符合美国食品药物管理局(FDA)和药品配方制程改变管理规范(SUPAC)指导原则中有关药剂相似性的定量分析。其中相似因子f2被FDA推荐为比较两条溶出曲线相似性的首选方法。可作为评价工艺或处方中辅料改变时制剂溶出曲线间的差异性评价参数，以及研制制剂与市售制剂间溶出曲线的差异性评价参数。

68相似因子计算公式f2=50·log{[1+(1/n)(Rt一Tt)2]-0.5·100}。

69相似因子计算注意事项1f2在50～100之间时，表明两种制剂的溶出度相似或等同。2参比制剂和受试制剂在任何时间点溶出度的平均误差不能超过15%。3对于有3个或3个以上时间点构成的溶出曲线间的比较更为有效。4f2值大于100，实验数据就应该先进行标准化。

70相似因子计算优缺点1便于计算，通过一个简单的数字就可以对溶出度进行描述和比较，可用于正交设计或均匀设计的数据统计分析2可直接对释药数据进行统计分析．无需拟合各种释药速率。3没有考虑到数据的变异性或相关性。4f2和f1容易受溶出度时间点数目的影响。5溶出度测定的最后一点的设计对f2值至关重要。6对于单组的溶出数据不适用，不能提供单组溶出数据的信息。

71其它非模型依赖法非模型依赖法还包括释放区间法、偏离度法以及溶出速率法等等。

72模型依赖法1简介模型依赖法能较好地拟合和提供溶出度数据。药物释放研究中所用的数学模型已达十余种。这些数学模型被用于实际观测的数据分析中有两个目的：一是通过数据分析而确立具有较好的拟合效果的模型，用其预报累积释放率的某个时间的取值；二是通过观测数据的分析，阐明释放过程所遵循的基本规律，或者说判断释放与药量及制剂释放特性的结构关系。

73选择较好模型的三点建议(1)所选模型的时间过程特征应与释放过程的时间特征一致。(2)拟合效果好且模型参数少。(3)模型参数应有较为明确的物理意义。例如Weibull模型、Logistic模型和Gompertz模型。Weibull模型有3个参数；Logistic和Gompertz模型有4个未知参数。

74注意事项1一般需要5个以上时间点的绝对最小值来拟合这些模型。2用最小平方法的非线性回归值可获得最好的拟合度并计算指定时间点的积分值。这种计算方法可针对于每个容器。因此可计算得到溶出效率的均值(6个容器)及其标准差。通过计算溶出效率均值及其标准差或批次间的置信区间，比较参考制剂的溶出效率和受试制剂间的溶出效率的差异。如果差异和差异的95%的置信区间在合理的范围内(例如±10%)即能得出参考制剂和测试制剂溶出度是等效的结论。

75威布尔分布(Weibull分布函数)1基本公式：F(t)=1-exp[-(t-α)m/β]2转化后：lnln[1/(1-F(t))]=m×ln(t-α)-lnβ

76参数说明F(t)：累积溶出百分率α：位置参数。该参数物理意义最为明确，α=0时，说明药物制剂溶出无时间延滞，α>0时，说明溶出有时间延迟，简称时滞。m：形状参数。形状参数m是一重要参数，它决定所拟合曲线的形状。m取不同值时，曲线的形状会有不同的变化，故Weibull分布函数能拟合多种不同的溶出过程。β：尺度参数。

77特点与不足1广泛的应用于溶出数据的拟合。2它没有任何的动力学原理，只能进行描述而不能充分的突出药物的溶出动力学性质。3没有与药物的溶出速率相关联的参数。4不能用于评价体内体外相关性。

78模型拟合需要注意的问题1选择模型的标准不统一。虽有很多数学模型能用来评价和比较溶出曲线，但至今不能确定最佳模型的标准。一般认为，通过比较各模型拟合后的相关系数R，还可以用AIC(theAkaikeInformationCriterion)。AIC逐渐为公认的模型拟合判断标准。2所选模型参数的解释或说明不很精确。3所规定的相似性范围不完全科学合理。在中药缓、控释制剂的溶出、释放度研究过程中，我们发现了中药制剂中复方成分测定的特殊性，测定时很难实现不同成分的分别释放。不同有效成分释放特性间的差异，势必是影响吸收或疗效的因素，因此需要对中药制剂同一处方中的不同成分的溶出度进行相似性评价和比较，用于指导辅料筛选和工艺优化。

79谢谢大家