慢性粒细胞白血病发病机制ppt课件

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1、慢性粒细胞白血病发病机制干细胞的定义和性质如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细胞白血病干细胞的基本属性。CML干细胞来源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能够自我更新和保持惰性的CP。在这个阶段，CML干细胞和分化的CML细胞功能、形态和表型几乎没有区别。虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细胞白血病干细胞的维持至关重要的，相关的机制和信号转导途径仍然不好定义。最近的研究表明，Wnt/β-连环蛋白信号是维持正常和CML干细胞必不可少的。Hedgehog（Hh）信号已被证明为CML干细胞的扩增和维持是必要的；早幼粒细胞白血病蛋白（PML

2、）在HSC维持中被证明起到关键作用。CML患者干细胞和祖细胞的表型与正常个体不同。例如，与正常祖细胞不同，血液循环大部分白血病的粒单核细胞集落形成单位（CFU-GMS）表达高水平的黏附受体CD44和低水平L-选择素。白血病CD34+细胞过度表达多药耐药表型的P糖蛋白。许多抗凋亡蛋白是在CML中高表达，促进细胞耐药。静止期CD34+细胞表达过多Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1和XIAP。造血干细胞的细胞的特点是细胞表面表达ABC转运蛋白，特别是ABCB1（P-糖蛋白）和BCG2(BCR-P)，能泵出特异性药物。上面2种转运蛋白均在

3、CPCML患者的原始细胞被发现与正常细胞相比过表达。在CPCML患者原始细胞和正常细胞相比Oct-1的表达减少，其是一种负责特定药物吸收的转运蛋白，包括伊马替尼。ABCB1、ABCG2的表达增加和Oct-1表达下降的组合可能造成CML祖细胞对治疗的反应差。花生四烯酸5-脂氧合酶基因（Alox15/15-LO）是近年来发现的一个由BCR-ABL诱导的调节器，对伊马替尼无反应，其对CML干细胞功能很重要。在缺乏Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小鼠形成CML。此外，Alox15的缺失通过影响细胞分裂和细胞凋损伤LSC的功能，导致

4、LSCs最终耗尽。在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34+细胞，Alox15的敲除或抑制15-LO均能显著减少生存。Alox15的缺乏改变PTEN，PI3K/Akt和转录因子ICSBP这些已知的癌症发病介质的表达。最近的研究表明，FoxO因子是维持CML启动细胞的关键;FOXO的活性被BCR-ABL1-AKT信号负调控，被TKI治疗和Pten正调控。但是，通过该FOXO3A介导自我更新和CML起始细胞的维持机制，目前仍不清楚。最近有研究确定了BCL6原癌基因作为在CML-起始细胞自我更新信号的FOXO下游的关键效应物。BCL6抑制CM

5、L细胞中Arf和p53，并且其是白血病起始和集落形成必需的。Notch信号是造血干细胞的自我更新和生存的关键。有研究对BCR-ABL和Notch信号的关系及Notch的表达模式及其下游靶基因Hes1在慢性期CML患者以及和正常人的骨髓中（NBM）CD34+干细胞和祖细胞进行了评估。发现在原始的CD34+Thy+亚型CMLCD34+细胞Notch1、Notch2和Hes1显著升高，提示Notch信号在慢性粒细胞白血病原始细胞的活性。数据表明，伊马替尼诱导的BCR-ABL的抑制导致了显著Notch活性上调。同样，Notch的抑制导致BC

6、R-ABL过度活化。因此，确定了CMLNotch和BCR-ABL之间的对立关系。TKI治疗CML干细胞能有效地抑制BCR-ABL激酶活性，这表明额外的激酶依赖的机制有助于LSC存活。人骨髓间充质干细胞（MSCs）的共培养显著抑制TKI暴露下的CML干/祖细胞的细胞凋亡并且使其保存下来，维持其克隆形成能力和植入免疫缺陷小鼠的潜力。研究发现，N-钙粘蛋白受体在充间质干细胞介导的TKI治疗CML祖细胞保护中起着重要的作用。N-钙粘蛋白–介导的对间充质干细胞粘附和增加的细胞质N-钙粘蛋白–β-连环蛋白复合物的形成以及增强的β-连环蛋白的核转

7、位和转录活性相关。增加的外源性Wnt信号介导的β-连环蛋白信号通路在MSC介导的TKI治疗CML祖细胞的保护中发挥了重要作用。其他最近的研究表明，肿瘤抑制基因PTEN在CML干细胞被bcr-abl表达下调，PTEN缺失加速小鼠CML白血病发展，证明了PTEN在白血病中调节干细胞的关键作用。CD34+原始CML细胞的系统基因分析显示多个信号通路的激活，伴随DNA修复的减少，异常的黏附和归巢，以及激活的蛋白酶体蛋白信号通路。BCR-ABL融合基因CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷使其摆脱了在正常情况下通过细胞因子信使从微环境细胞中接收

8、的控制信号的控制。这些信号维持细胞的存活、死亡、细胞增殖和细胞分化的平衡。可能不依赖酪氨酸激酶的细胞骨架蛋白的异常磷酸化，被认为是引起CML细胞的整合功能紊乱的关键因素。正常的9号染色体中ABL基因位于q34和qter之间，22号染色