ESBLs应对策略-中国专家共识(2)

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ESBLs应对策略—中国专家共识

1目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

2目的和意义肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。针对产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染如何进行早期诊断、合理治疗等已成为临床急需解决的重要问题。因此制定此共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平

3常见产ESBLs菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌

4目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

5ESBLs在各国流行情况

6我国G-菌的检出率逐年上升2005-2012年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.

7肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属不动杆菌属克雷伯菌属1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.

8我国ESBLs检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.

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10社区感染产ESBLs细菌的比例AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631

11CTM基因型占ESBLs基因型的比例

12产ESBL肠杆菌感染降低治疗成功率产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者治疗成功率数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类β-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

13产ESBL肠杆菌感染延长住院时间产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)LeeSY研究9.7基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

14产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

15产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍治疗费用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自LautenbachE等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

16目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

17CLSI推荐ESBSL检测方法

18目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

19产ESBL菌株所致感染的抗菌治疗原则早期进行病原诊断及药敏试验，确定患者是否存在产ESBL细菌感染；及时进行经验治疗：产ESBL细菌感染的经验治疗需要综合当地ESBL发生率、感染来源（医院或社区获得）、患者基础疾病及ESBL感染危险因素等，推测ESBL发生的可能性大小，从而决定选用抗菌药是否需要覆盖产ESBL细菌；根据感染的严重程度选用抗菌药：对于重症感染如产ESBL细菌所致血流感染宜选用碳青霉烯类，轻中度感染也可根据药物敏感试验结果选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头霉素类等；必要时进行联合用药：多数产ESBL细菌感染可单药治疗，严重感染患者也可联合用药如碳青霉烯类或喹诺酮类联合氨基糖苷类；根据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学/药效学特点，确定抗菌药的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和疗程。

20ESBLs治疗药物

21产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物碳青霉烯类β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类（替加环素）多粘菌素呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。

22碳青霉烯类该类药物PK/PD特性属时间依赖性抗生素后效应（PAE）无或短，因此宜在每日相同剂量情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。美罗培南2g分4次给药（0.5g×4次）对于血流感染患者临床有效率（约60%）明显高于分2次给药（1g×2次）临床有效率（约30%）。美罗培南500mg静脉滴注3h给药方案的T＞MIC明显长于30min快速静脉滴注给药方案。

23β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂对产ESBL菌株存在接种效应，临床应用时需增加剂量。产ESBL菌株可被β内酰胺酶抑制剂抑制，但可因其他机制表现为耐药，导致治疗失败。而且β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂对部分基因型的ESBL并无抑制作用，加之部分地区耐药率过高，因此不推荐作为经验用药，尤其是克雷伯菌属

24与碳氢霉烯相比，TZP治疗ESBL菌血症的生存率仍难逾越--从感染类型与严重程度

25目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

26ESBLs经验治疗的步骤危险因素分析病情危重性判断个体化药物选择

27ESBLs感染的危险因素反复使用抗菌药物留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）既往曾有产ESBLs细菌感染反复住院（包括护理中心）曾入住ICU基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）呼吸机辅助通气等

28病情危重性的判断标准如果存在以下情况之一可按重症感染处理：中枢感染血流感染（包括败血症）重症肺炎其他部位感染合并脏器功能衰竭或血流动力学不稳定部分外周血炎症指标显著升高（如PCT、CRP等）

29个体化药物选择产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素：社区获得感染推荐厄他培南；医院获得感染推荐亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。非重症感染患者可选择β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗。抗菌治疗方案应该每日评估疗效，密切观察临床症状、体征的变化。经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。

30ESBLs经验治疗的推荐意见产ESBLs细菌常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得血流感染、医院获得中枢感染等；经验治疗需根据高危因素决定是否覆盖ESBLs；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。

31目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

32血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他

33产ESBLs菌感染的危险因素严重疾病长期住院有创性手术或操作之前的抗菌药物暴露医院获得性血流感染有一部分为继发血流感染，下呼吸道、腹腔和中心静脉置管是最常见的原发部位。原发病的控制与血流感染的发生及预后密切相关。ClinMicrobiolInfect.2012Jul;18(7):646-55.中华内科杂志，2012;51:366-370

34产ESBL大肠埃希菌引起社区感染危险因素西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000,000病人高危因素：年龄大于65女性医疗机构相关感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹诺酮使用入住护理机构ClinInfectDis.2010;50(1):40-8.

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36产ESBLs细菌血流感染的治疗的推荐对于血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。如何选择药物需结合当地的流行病学资料，患者之前用药情况、细菌药敏以及患者病情严重程度等综合考虑。产ESBLs细菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后10~14天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。引起COBSI革兰阴性菌产ESBL比例不高，需根据高危因素决定是否覆盖ESBL；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。

37产ESBLs细菌血流感染的治疗

38不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他

39尿路感染病原菌分离率我国尿路感染占社区感染的第2位，约占院内感染的20.8～31.7%王枢群，张邦燮.医院感染学.重庆:科学技术文献出版社重庆分社.1990年.中华医院感染学杂志,1998,8:121.中华泌尿外科杂志.2012;33(2):132-137.

40泌尿系感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例中华泌尿外科杂志.2012;33(2):132-137.国际检验医学杂志2012;3(16):1974-1977.中国卫生检验杂志2010；6:1319-1321.

41产ESBLs细菌尿路感染的治疗

42不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他

43腹腔感染的治疗时机腹腔感染发生率较高，易合并败血症，严重腹腔感染是导致患者死亡的重要原因之一。腹腔感染强调早期治疗，研究表明，抗生素治疗延迟一小时，病死率可能增加7%。一旦患者被诊断或疑为腹腔感染，应尽快开始抗感染治疗。伴感染性休克者,应立即给予抗感染治疗，无感染性休克的患者,应在急诊开始抗感染治疗需要对感染病灶进行外科干预者，最好在外科手术开始之前，给予足够的抗感染药物治疗。

44抗菌药物治疗疗程对于无基础疾病，无弥漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌药物的使用疗程通常为4～7天。对于有复杂因素或有严重基础疾病（如肿瘤等）、免疫缺陷、并发多器官功能衰竭、或感染病灶（如脓肿）没有得到有效控制或清除的患者，可延长疗程，待腹腔感染的症状和体征消失再停止抗菌治疗。产ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情较重，治疗时间需要延长。

45产ESBLs细菌腹腔感染的治疗

46抗菌药物的腹腔内使用静脉使用抗菌药物及清除感染病灶是治疗腹腔感染的关键。许多抗菌药物经静脉给药后在腹腔内能达到有效的抗菌浓度，且腹腔内给药可能增加感染机会，并造成给药部位的局部炎性刺激，因此，一般不推荐腹腔内注射抗菌药物。

47其他适当的干预措施建议对于所有的腹腔内感染患者，采取恰当的措施引流感染灶，以防止感染在腹腔扩散,最大程度的恢复患者的解剖及生理功能。弥漫性腹膜炎的患者,即使生命体征不稳定,也应在稳定生命体征治疗的同时,尽快外科急诊手术；如果可行,推荐通过经皮穿刺引流感染灶,而非外科手术。血流动力学稳定,无急性器官功能衰竭的患者,应紧急处理，在恰当的抗感染治疗及临床密切监测的情况下,最长可以推迟24h再进行外科干预；重症腹膜炎的患者,如肠不连贯，腹壁筋膜缺失无法关腹,或腹腔内高压,不推荐急诊或择期再次剖腹探查；、一般情况很好,感染部位局限的患者,如阑尾或结肠周围蜂窝织炎,可仅予抗感染治疗,而不需进行外科干预,但必须密切监测病情变化

48不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他

49610例HAP患者细菌分离情况HAP中肠杆菌科细菌所占比例升高，肺炎克雷伯菌是第4位的原因。中华结核和呼吸杂志.2012,29:739-746

50产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗的推荐肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，下呼吸道的标本，除了我们认为有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，我们判断其临床意义，必须区分污染、定植和感染3种情况。

51产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染感染的治疗的推荐

52产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗

53不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他

54粒缺伴发热的定义

55流行病学10%-50%的实体瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。在国内的医疗条件下，当出现中性粒细胞缺乏时，感染发生率可能达到95.3%-98.1%。血液肿瘤患者出现粒缺伴感染中，ESBLs阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属阳性率分别达到50-60%和40-50%，死亡率高达11.0%。

56危险度分层注：不符合严格低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗

57粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗原则去除产ESBLs细菌产生的诱因，尽快缩短粒缺时间。及时拨除各种侵入性导管（如外周静脉置管PICC，中心静脉置管等）、尽量缩短住院时间、严格广谱抗菌药物的使用等。做好手卫生及多重耐药菌的消毒，减少院内传播。推荐对每位发热和中性粒细胞减少的患者在出现临床表现后立即应用经验性抗菌药物治疗，以防止感染扩散和病情恶化。抗生素的选择应该覆盖产ESBLs细菌。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素（特别是高危患者），也可以根据药敏试验和病情选择酶抑制剂复合制剂、头霉素类等联合氨基糖苷类抗菌药物或氟喹诺酮类。

58粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗推荐方案

59不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他

60盆腔和中枢感染的治疗推荐

61目录目的和意义ESBLs流行概况ESBLs实验室检测ESBLs治疗药物ESBLs的经验治疗不同感染部位的治疗ESBLs感染的管理

62ESBL之抗生素管理策略持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上减少抗生素使用同时，提高抗生素合理使用水平。高ESBLs发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性针对ESBL的爆发流行之治疗性替代

63持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上减少抗生素使用同时，提高抗生素合理使用水平。正确的诊断是正确治疗的前提。努力实现经验性治疗和目标治疗的统一。努力做到耐药背景下经验性抗感染治疗的个体化。

64高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用选择性使用三代头孢菌素治疗非ESBL介导的多重耐药菌感染。限制三代头孢菌素在围手术期预防用药的使用

65努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性收录了48例肠杆菌科血流感染，治疗成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次证明了体外敏感时可以期待酶抑制剂复合制剂临床成功。对产CTX-M-14型ESBL大肠埃希菌血流感染进行的研究[6]发现，其对碳青霉烯敏感性为100%、对哌拉西林/他唑巴坦敏感性为95%AAC2006;50:498–504.ClinInfectDis2006;43:1407–1414.

66针对ESBL的爆发流行之治疗性替代抗生素替换前（DDD/1000患者-天）替换后（DDD/1000患者-天）P头孢他啶17.731.14<0.0001哌拉西林/他唑巴坦030.57<0.0001AntimicrobAgentsChemother,2004,48:392-5.

67治疗性替换的药物中，酶抑制剂复合制剂可能更为理想作为β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，药代动力学上的配伍非常合理体外对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶、头孢菌素酶具有抑制活性对产ESBLs细菌有较高敏感性

68替换策略不可能彻底解决耐药问题不使用抗菌药物并非总能消除耐药。如在未使用链霉素情况下，肠杆菌科细菌约有20%对链霉素耐药人们可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果。各种研究之间在研究对象、研究区域、研究方法、研究持续时间等方面缺乏标准化指标来评价结果。抗生素替换使一种耐药病原体减少的同时可能带来其它耐药问题。从实际操作的角度出发，多重耐药质粒使替换药物的选择十分困难，替换持续时间无从把握。

69谢谢聆听！

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