CRF与开同PPT课件

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上海第二医科大学附属仁济医院钱家麒慢性肾功能不全的Ketodiet治疗1

1慢性肾功能不全的非透析治疗延缓肾功能不全的进展改善患者在替代治疗前的症状和生活质量，尽可能的推迟开始肾替代治疗。2

2饮食治疗饮食治疗是慢性肾功能衰竭患者非透析治疗中最重要的措施之一，主要指饮食限制蛋白质(和磷)摄入的治疗,目前主要有两种方案-低蛋白饮食(LPD)和极低蛋白饮食(VLPD)。在保证热卡(30～35kcal/kg/d)的基础上,LPD限制蛋白质为0.6g/kg/d,其中高生物利用度的蛋白质≥0.35g/kg/d。VLPD限制蛋白质为0.3g/kg/d。3

3饮食治疗SVLPD主要在给以植物蛋白基础上又分别补充：-必需氨基酸混合物；-必需氨基酸和无氮氨基酸同类物(酮酸,ketoacids）的混合物，如Ketosteril（开同）。4

4在人类，很久以来就已采用饮食蛋白质限制以减少尿毒症毒性代谢产物的积聚，并反复证明可以减轻尿毒症症状及体征。许多作者证明这些饮食也改善了慢性肾衰患者的一些特殊并发症，包括代谢性酸中毒,继发性甲旁亢,胰岛素周围抵抗，红细胞脂质过氧化，高脂血症以及白细胞功能改变等。5

5尿毒症毒素，酸中毒感染的分解代谢作用氨基酸不平衡或缺乏VitD代谢异常离子转运异常肌肉活力脂质及CHO代谢异常胰岛素活性胰高糖素PTH异常的激素反应-抵抗-清除率-产生-循环抑制物-厌食、恶心-蛋白质、盐和水的不耐受-过度饮食限制饮食摄入尿毒症蛋白质代谢异常6

6尿毒症蛋白质损耗可能原因热卡和/或蛋白质摄入不足对饮食中蛋白质限制不能激活代谢上适应EAA氧化蛋白质降解蛋白质合成叠加存在分解代谢情况7

7代谢性酸中毒最重要的尿毒症毒素病机：肾脏不再能排泄足够的酸以减轻机体每天的酸负荷特征：-血HCO3_--血pH代谢性酸中毒：-加速蛋白质分解代谢-损害氮质利用-肾性骨营养不良发展-心肌收缩力代谢性酸中毒引起分解代谢8

8代谢性酸中毒在SVLPD(VLPD补充KA/EAA)后得到纠正9

9钙磷代谢病变继发性甲旁亢是CRF的一个经常发生及危害很大的并发症它的发病机理是受两个机制支配：尿排磷受损，磷积聚活性VitD合成减少，导致肠道钙吸收减少继发性甲旁亢10

10慢性肾衰进展GFR(<25ml/min)血P血CaPTH继发性甲旁亢肾性骨营养不良治疗目的：-必须血P1)限制P摄入2)药物结合P-血Ca必须极低蛋白质饮食＋Ketosteril11

11钙磷代谢病变纤维性骨炎骨髓纤维化(结缔组织增加)增加(长)骨吸收患者常有骨质稀少及骨折肾性骨营养不良骨软化骨转换率低矿化缺陷非矿化骨基质的积聚患者常有骨变形、骨疼、骨折肾性骨营养不良12

12钙磷代谢病变在预防和治疗继发性甲旁亢中主要是在肾衰竭的各个阶段要严格控制磷摄食Ketodiet仅仅提供7-9mg磷/kg/d（磷摄入少与蛋白质摄入少平行）13

131997年研究(Martinez等,早期肾衰HPT饮食中Ca,P限制重要性已知在CRF早期当血浆Ca,P水平仍在正常范围内时已有HPT产生当Ccr<80ml/min，血浆钙三醇明显，血PTH慢慢进行性引言14

141997年研究(Martinez等,早期肾衰HPT饮食中Ca,P限制重要性在157例早期肾衰患者中对Ca,P摄入作用进行评估分两组：A组10天限制蛋白质和磷摄入，随后10天每天给予磷负荷饮食B组顺序同A组，但整个研究期给予钙补充方法15

151997年研究(Martinez等,早期肾衰HPT饮食中Ca,P限制重要性在两组中磷负荷饮食均引起HPT加重饮食中磷的限制仅仅当同时补充钙时才引起HPT改善结果16

16VLPD补充Ketosteril,Ca和VitD对Ca/P代谢的作用*p<0.01*p<0.05LAFAGEetal.(1992):KidneyInt.,42,1217-1225Design:Noofpatients:n=17(GFR20ml/min)Duration:12monthsDiet:0.3gprotein/kgbw/d+1tabl.Ketosteril®/5kgbw/d+1gCaCO3+1000IUvitaminD217

17Parameters(mean+SD)NormalrangeBeforethedietAfter12monthofdietCalcium(mmol/l)2.1-2.652.29±0.152.32±0.16Phosphate(mmol/l)0.8-1.451.54±0.421.30±0.28(a)Bicarbonate(mmol/l)24-3023.1±4.627.6±3(c)IntactPTH(µg/ml)10-60168±10183±68(b)Alk.Phophatase(IU/l)30-12088±4586±38Osteocalcin(µg/ml)3.7-6.940±2931±2525OHVitaminD(µg/ml)12.5-6049.5±29.379.1±36.5(a)LAFAGEetal.(1992):KidneyInt.,42,1217-1225Resultsareexpressedasmean+SD:(a)P<0,05;(b)P<0,01;(c)P<0,001)VLPD补充Ketosteril,Ca和VitD对Ca/P代谢的作用18

18VLPD补充Ketosteril,Ca和VitD对骨组织学诊断作用improvementinosteofibroticandosteomalacicchangesafter12monthsoftreatmentwithaKetodiet491074beforeKetodietafterKetodiet49471019

19严重CRF经VLPD补充AA/KA后继发性甲旁亢的纠正由于饮食治疗，iPTH水平可降低约49％。Thei-PTHlevelscanbereducedby49%duetothedietarytherapyBARSOTTIetal.(1998):sHPTinsevereCRFiscorrectedbyvery-lowdietaryphosphateintakeandcalciumcarbonatesupplementation..Nephron,79,137-141*p<0.001*p<0.001Design:No.ofpatients:n=21Creatinineserum:>6.5mg/dlDiet:VLPD(0.3gprotein/kgbw/d)+AA/KA+2-4gCaCO3Duration:42months20

20肾衰时糖耐量差的因素肝和外周组织的胰岛素抵抗（异常受体结合或受体后效应）空腹血糖正常或轻度升高血清胰岛素升高肝脏葡萄糖异生增加外周糖利用下降胰岛素分泌不足（细胞对葡萄糖反应的损伤）调节血糖的激素反应改变（对胰高血糖素敏感性增加）某些激素的血浆水平升高胰高血糖素生长激素甲状旁腺激素胰岛素代谢清除受损其他因素酸中毒来自骨骼肌的促使肝葡萄糖异生的血浆物质水平升高缺钾21

21Keto/AA补充VLPD：代谢性胰岛素清除率的改善Keto/AA补充VLPD(Ketodiet)降低了来自饮食中蛋白质的尿毒症毒素注意：尿毒症毒素干扰了胰岛素降解及作用22

22Keto/AA补充VLPD：改善了尿毒症患者胰岛素的敏感性在3个月Ketodiet后胰岛素刺激糖氧化(糖利用)改善23

233个月KA/EAA补充VLPD：对CRF患者葡萄糖代谢的作用增加胰岛素清除率(～30%)降低血浆胰岛素水平(20～30%)改善周围胰岛素敏感性/糖耐量试验纠正恢复周围糖代谢(刺激糖贮藏及氧化)减少内源性糖产生可能机理-来自饮食中蛋白质的尿毒症毒素(肽)的减少-代谢性酸中毒纠正24

24糖尿病肾病GFR下降患者饮食中蛋白质限制的作用饮食蛋白限制明显减少GFR和Ccr下降的危险25

25慢性肾衰竭患者脂质代谢异常在肾衰竭进展(GFR<20ml/min)血浆脂质异常恶化在开始维持性透析治疗后心血管病死亡率占25-50%26

26EAA/KA补充VLPD：对CRF患者脂质代谢的作用-高TG纠正(211±139vs154±102mg/dl,p<0.05)-血载脂蛋白A(1.73±0.05vs1.82±0.06g/l,p<0.025)-HDL-胆固醇（35.1±8.1vs45.7±12.2mg/dl,p<0.005)可能机理-摄食食物改变(减少摄入动物性食物，主要是饱和性脂肪酸)血浆脂质分数减少-纠正内分泌参数(逆转甲旁亢，男性尿毒症者血睾酮恢复，改善甲状腺激素水平)明显改善血脂图27

27限制蛋白质的饮食治疗是否会引起慢性肾衰竭患者营养不良？对尿毒症患者临床预后是否可能存在有害作用？能否延缓肾功能不全的进展？对低蛋白饮食治疗存在的疑虑28

28低蛋白饮食对营养状况的影响29

29饮食蛋白的限制以及更特殊SVLPD可引起慢性肾衰患者营养不良，特别由于这些患者由于自发性能量及蛋白质摄入减少，营养状况可能已经改变。由于许多报道营养不良会增加透析患者患病率和死亡率,在透析前期应用SVLPD对患者RRT时预后可能有不良作用。30

30各种病因导致的中、晚期肾功能不全(GFR13～55ml/min)的患者可以耐受LPD和VLPD添加必需氨基酸或酮酸氨基酸混合物的治疗，在2～3年治疗期是安全的。其饮食治疗组的患者在完成试验后，并没有发现明显的营养不良，特别是蛋白质营养不良，血清白蛋白及转铁蛋白正常，相对体重均在平均值之上，体脂及上臂肌肉不少。低蛋白摄取并未显示有死亡率，住院率和终止治疗增加。MDRD研究31

31但是在MDRD研究随访过程中,与基础值相比,某些营养指标如血清转铁蛋白、体重、身体脂肪百分数及上臂肌肉有减少。虽然这些改变是轻度、非进行性。Ihle给患者0.4g/kg/d蛋白质摄取18个月以后在体重及血清转铁蛋白值也有轻度但是显著的降低。32

32一方面要考虑是由于这些患者蛋白质及能量摄入减少加之尿毒症患者原来存在的蛋白质热卡营养不良。另方面也说明对于进行饮食治疗的肾功能衰竭患者必须监测其顺应性及营养状况。此外特别要注意保证足够的能量及不同的营养物质摄取，以最大限度利用饮食中的蛋白质。33

331985-1998年，239例(年龄50.2±15.6岁)终末期肾衰(GFR13.1±4.8ml/min)SVLPD-每天每公斤体重0.3g蛋白质，35kcal(CHO67%,脂肪30%,蛋白质3%),5-7mg无机磷，平均治疗29.6±25.1mon。补充ketosteril1片/5kgBW或cetolog2g/d，并给予碳酸钙1g/d(400mg元素Ca),补充铁，多种维生素(含1000UIVitD2)，尿蛋白＞2.0补充高生物价动物蛋白(1.25:1g尿蛋白)。SVLPD治疗对CRF患者营养状况及肾替代治疗结果研究AparicioJASN200034

34在SVLPD4个月后证实蛋白质摄入减少，从0.85±0.230.43±0.11g/kg/d。各组体重指数(BMI)保持不变。sAlb总的来看无明显改变，但在SVLPD组，sAlb在治疗结束时与治疗前相比有显著升高(P＜0.02)。AparicioJASN200035

3541例蛋白尿开始＞3.5g/d，调查结束时从5.7±2.83.0±2.1g/d(P＜0.001)。142例GFR测定（每3个月1次），随访25个月未改变。透析治疗开始时GFR平均5.8±1.5ml/min/1.73m2，无一例因为营养不良。sPTH明显下降，213±68pg/ml(中位数167)206±264pg/ml(中位数131)(P＜0.001)。HCO3-明显升高(P＜0.001)。36

36AparicioJASN200037

37Aparicio等的研究证实SVLPD能安全应用于CRF患者，对患者临床和营养状况无不良作用。由于保持营养状况和纠正尿毒症症状，故在这些患者透析开始被推迟。CRF透析前期SVLPD治疗对患者肾替代治疗预后无影响。38

38低蛋白饮食能否延缓肾功能不全的进展39

39MDRD试验1988～1993年进行，由NIH资助的美国的多中心、前瞻、随机、双盲、对照试验840例各种原因慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年目的：研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展概况40

40MDRD试验研究组A(585例，GFR25～55ml/min/1.73m²）通常蛋白饮食:蛋白1.30g/kg/d磷16-20mg/kg/d低蛋白饮食：蛋白0.58g/kg/d磷5-10mg/kg/d研究设计41

41MDRD试验研究组B（255例，GFR13～24ml/min/1.73m²）低蛋白饮食：蛋白0.58g/kg/d磷5-10mg/kg/d极低蛋白饮食：蛋白0.28g/kg/d磷4-9mg/kg/d开同0.28g/kg/d研究设计42

42MDRD试验研究组A结果：低蛋白饮食病人与普通蛋白饮食病人比较全程呈双向效应：最初4个月-GFR下降加快（P=0.004)4个月之后-GFR下降减慢28%（P=0.009)提示：低蛋白饮食在这组中稍有益处。初分析（primaryanalyses)NEJN1994;330:87743

43MDRD试验研究组B结果：极低蛋白饮食病人与低蛋白饮食病人比较GFR下降减慢19%(P=0.066)肾衰竭或死亡的相对危险为0.93(95%可信区间，P=0.62)所以，SVLPD并未显示有明显减慢肾脏疾病进展初分析NEJN1994;330:87744

44MDRD试验初分析的结果研究组A及B的初分析结果都未显示低蛋白饮食对延缓肾功能进展有效。但是试验及结果的分析均存在一些缺陷。NEJN1994;330:87745

45MDRD试验分析方法——依据病人实际蛋白入量作相关分析以病人实际蛋白入量作为自变量，GFR下降率作为应变量，控制或不控制共变量进行回归分析。次分析（secondaryanalyses)AJKD1996;27:65246

46MDRD试验255例B组研究结果(控制共变量后的相关分析)实际蛋白入量每减少0.2g/kg/dGFR下降减慢29%(P=0.011)肾衰竭或死亡的相对危险为0.51(95%可信区间，P=0.001)透析时间延长51％(P＜0.01)。结论：低蛋白饮食显示了延缓肾功能不全的进展次分析AJKD1996;27:65247

47MDRD试验确实显示(Mitch,ASN1997)非糖尿病性慢性肾脏病进行控制饮食及降压治疗比不治疗者肾功能丢失减慢1/3。事实上有中、晚期肾功能不全者遵守低蛋白饮食明显减慢肾功能不全进展和明显延迟透析开始时间。48

48MDRD可行性研究的再分析(reanalysis)66例StudyB:GFR7.5-24ml/min/1.73m2L0.575g/kg/dK0.28g/kg/d，补充KA-AAJ0.28g/kg/d，补充EAA30例StudyA:GFR25-80ml/min/1.73m2M1.2g/kg/dLK平均随访14个月ClinNephrol1998;50:27349

49MDRD可行性研究的再分析(reanalysis)结果StudyB:在三种饮食中GFR下降不同(P=0.028)-饮食K平均GFR下降(-0.250±0.072)明显较饮食J(-0.533±0.074)慢(P=0.008)。尽管蛋白质摄入相同。-饮食L平均GFR下降在二者间。StudyA:在头4个月平均GFR下降直接随蛋白质摄入减少变化(P=0.028)。此后三组平均GFR下降无不同。ClinNephrol1998;50:27350

50MDRD可行性研究的再分析(reanalysis)结论在MDRD可行性研究中SVLPD补充K饮食比补充J饮食减慢晚期肾功能不全进展。ClinNephrol1998;50:27351

51低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响荟萃分析结果Fouque等对6个临床试验,890例病人,进行了荟萃分析发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对危险度为0.54(95%可信区间，P0.002),相当于肾衰危险减少46％。BrMedJ1992;304:21652

52低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响荟萃分析结果Pedrini等对5个临床试验(包括MDRD试验),1413例非DN病人及108例DN病人,进行了荟萃分析，发现低蛋白饮食非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险度为0.67(95%可信区间，P=0.007)；DN病人发生进一步肾损害的相对危险度为0.56(95%可信区间，P=0.001)。AnnInternMed1996;124:62753

53荟萃分析结果的评价以上两个荟萃分析结果均支持低蛋白饮食能延缓肾功能损害进展的观点。54

54低蛋白饮食对慢性肾功能不全的治疗低蛋白饮食通过减慢肾脏疾病进展或改善尿毒症症状，能减少肾衰危险。在MDRD次分析中显示在实际蛋白质及摄入和GFR丢失率及透析的开始间明显相关，保护残肾功能可能是一种机制。另一个重要机制是对饮食的注意（营养状况及顺应性监视）能推迟对透析的需要而又不损害患者营养状况。小结55

55糖尿病肾病症状(轻度、无症状性)蛋白尿进行性肾衰竭高血压肾病综合征[有高脂血症(TG及Chol)，大量蛋白尿，低蛋白血症，水肿]56

56糖尿病肾病治疗糖尿病肾病治疗主要目标是延缓肾病进展通过严格控制：血糖血压降低体重饮食治疗(VLPD,Ketodiet)57

57THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.DietarymanagementCharacteristicsofalowproteindiet:Caloricsupply35kcal/kgbodyweight/dayfromcarbohydrates55-60%fromlipids35-40%fromproteins3%Proteincontent0.3-0.4g/kgbodyweight/dayPhosphoruscontent500-700mg/daySodiumcontent400-1.200mg/daySupplementation:Ketosteril®1tablet/5kgbodyweight/dayCalcium800-1.200mg/dayfluidintake2-3l/day58

58THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.Beneficialeffectsofaproteinrestrictionlowproteindiets(0.4-0.6gprotein/kgbw/d)reducethedeclineofGFRindependentlyofsex,age,durationofdiabetes,bloodpressureandglycemiccontrol(ZELLERetal.1991)59

59125100.50.20.1favorsusualdietfavorslowproteindietReferencesPatients(n)Ciavarellaetal.(1987)16Zelleretal.(1991)35Barsottietal.(1988)8Dullaartetal.(1993)30Walkersetal.(1989)19TOTAL108THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.EffectsofdietaryproteinrestrictiononthedeclineofGFRdietaryproteinrestrictionsignificantlyreducestheriskofdeclineinGFRorcreatinineclearance(PEDRINIetal.1996)riskratio60

60THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.EffectsofaketodietonthedailyproteinlossUPDVLPD+ketoacids5.2+/-1.42.8+/-1.1p<0.005decreaseofdailyurinaryproteinafter12monthsonaKetoacid-supplementedVeryLowProteinDietduetoaprotectionoftheresidualrenalfunctionbypreventingaproteinoverload(BARSOTTIetal.1987)61

61THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.Effectsofaketodiet(3months)ontheinsulinsensitivityforagiveninsulininfusionrate(8,16,32U/kgbw/2h)slightlylowerplasmainsulinlevelscouldbeobservedforlowerplasmainsulinlevels,higherglucoseinfusionswereneededGINetal.(1991)improvementoftheinsulinsensitivityafter3monthsonaKetodiet(indicatedbyahigherglucoseconsumptionforsimilarhyperinsulinlevels)(U62

62UPDVLPD(UnrestrictedProtein(VeryLowProteinDietDiet)+Keto-/AminoAcids)TriglyceridePlasma(mg/dl)M220.1197.1SD54.524.2CholesterolPlasma(mg/dl)M254.6165.1SD38.021.7HDL-CholesterolPlasma(mg/dl)M37.938.5SD2.72.8THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.EffectsofaketodietonserumlipidprofileBARSOTTIetal.(1988)correctionoftheincreasedplasmatriglycerideandcholesterollevelsanddecreasedplasmaHDL-cholesterollevels63

63THERAPYOFDIABETICNEPHROPATHYIV.Dietarymanagement-BeneficialeffectsofaKetosteril-supplementedVeryLowProteinDiet-slowingorarrestoftheprogressionofrenalfailurereductionofthedailyproteinlossimprovementoftheglucosemetabolismimprovementofSecondaryHyperparathyroidismandRenalOsteodystrophyimprovementofthedisturbedserumlipidprofile64

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