帕金森治疗存在的问题及进展概要PPT课件

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1、目前帕金森病药物治疗存在的问题及进展北京医院神经内科陈海波1-左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准”延长患者寿命，降低死亡率“蜜月期”2－5年2-左旋多巴的远期副作用----运动并发症运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍3-运动并发症的发生率2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动1994540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究4-问题1:左旋多巴存在神经毒

2、性——氧自由基对神经元的损害？争论1有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。5-争论2有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。6-争论3无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。7-ELLDOPA研究设计随机双盲多中心对照左旋多巴15

3、0mg300mg600mg安慰剂服药40周清洗2周8-观察指标β-CITSPECT，试验前，试验结束UPDRS9-结果与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式提示神经保护作用纹状体β-CIT结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式NEJM2004,351:2498-250810-问题临床－－保护作用2周清洗期是否足够？影像学－－多巴胺神经元丢失增加左旋多巴可否干扰多巴胺转运蛋白的结合率？11-目前的结论：没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用，从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不

4、能单纯因为这个原因而限制该药的使用。12-问题2：左旋多巴使用的原则——细水长流，不求全效体外实验证据：高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。13-促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生14-运动并发症的两个主要因素：１.帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；15-２.脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划

5、运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。16-导致运动并发症的关键—纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物17-一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.18-多巴胺自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性

6、的非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的19-0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）正常20-脉冲样刺激间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障

7、碍，和PD患者的运动障碍类似，但较PD患者出现的更早21-对6-OHDA制造的PD鼠模型研究发现，长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍。在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上调。22-持续多巴胺能刺激持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动,增加”开”期时间并减少异动症。持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可