新活素-PPT课件

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新活素（冻干重组人脑利钠肽）制造商：成都诺迪康药业国内独家代理：深圳康哲药业有限公司适应症：急性失代偿性心力衰竭慢性心力衰竭急性发作急性冠脉综合症心胸外科围手术期国家一类新药

1康哲药业销售与推广—网络覆盖覆盖全国的销售网络遍布240多个城市的80多个销售推广分支机构覆盖3000多家大中型医院涵盖700多名推广人员获评2008年福布斯亚太中小企业200强获评2010年福布斯中国潜力企业

2康哲药业东北大区主要业务进口药品代理（黛力新、优思弗、莎尔福、亿活）进口药品代理（施图伦）国家一类新药代理（新活素）黛力新轻中度焦虑抑郁状态优思弗胆汁淤积性肝病，胆固醇结石施图伦视疲劳，眼底黄斑变性莎尔福炎症性肠病新活素急性失代偿性心衰亿活各类腹泻

3BNP是人体自身分泌的一种内源性活性因子。BNP具有两个天然的作用:天然的神经内分泌的拮抗因子;天然的抗心脏重塑因子。各种病理因素导致心脏功能受损时，肌体BNP分泌将增加，从而起到代偿性的心脏保护作用。BNP作用

4BNP与NT-proBNPBNP生成转录水平受心室容量负荷及室壁张力调节,释放也随室壁张力增加而增多.BNP半衰期为20分钟,NT-proBNP半衰期120分钟.HeartFailureBiomarker

5BNP浓度(pg/ml)186±22791±1652013±266轻度(n=27)中度(n=34）重度(n=36）05001000150020002500MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.BNP水平与CHF严重程度

6BNP水平与NYHA分级12.395.4221.5459.11006.3(pg/mL)

7国内外脑利钠肽的指南收载中国-2010年4月中国急性心力衰竭诊断和治疗指南欧洲2008年8月欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南美国2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药2009年5月美国ACC/AHA收入成人心衰指南

8注:+具有提示价值,++中等程度提示价值,+++重要提示价值。支持心力衰竭的诊断依据2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南

9BNP与心衰临床检查，心电图，胸部X线，超声心动图利钠肽慢性心衰不可能慢性心衰可能不确定2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南

10在HF诊断和慢性HF患者管理中，血浆中利钠肽的浓度是有用的生物标志物。有证据支持利钠肽可作为HF诊断，分期，住院/出院的依据，并确定患者临床治疗的风险。未经治疗的病人具有正常浓度的利钠肽，说明其HF的阴性可能性较高，并且不可能出现HF症状。高浓度的利钠肽暗示，尽管采用最佳治疗，但是预后较差。2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南利钠肽

11B型利钠肽（BNP）和N-末端BNP前体（NT-proBNP）浓度上升反应了心肌壁压力的增加。通常左室收缩功能完好的患者可检测到较低水平的利钠肽。除了与HF有关，利钠肽水平还和以下情况有关：左心室肥厚，室性心动过速，右心室超负荷，心肌缺血，低氧血症，肾功能不全，老年化，肝硬化，败血症和感染。利钠肽也可有助于在出院之前评估预后，并且监测HF治疗的有效性。2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南利钠肽

12基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、胸部X线检查改变、血气分析异常（氧饱和度＜90%）、超声心动图考虑肺部疾病或其他疾病初步诊断（拟诊）BNP/NT-proBNP明确诊断，并作出心衰分级、评估严重程度、确定病因初始治疗有无正常异常进一步治疗急性左心衰竭的诊断流程2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南

13指南推荐：BNP/NT-proBNP用于心衰的诊断和鉴别诊断如BNP<100pg/ml或NT-proBNP<400pg/ml，心衰可能性很小，其阴性预测值为90%如BNP>400pg/ml或NT-proBNP>1500pg/ml，心衰可能性很大，其阳性预测值为90%2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南

14心衰的生物学标志物在急性失代偿性心力衰竭中应用BNP水平和在院死亡率(ADHERE)77,467名住院患者中有48,629(63%)人在发病24小时内测定BNP应用BNP四分位数评估在院死亡率ADHERE

15ADHF中的BNP水平和院内死亡率BNP水平的分布(pg/mL)在初期评估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP评估.在ADHERE项目中仅3.3%的患者初始BNP水平<100pg/mLFonarowetal,JACC2007inpress

16ADHERE

17ADHERE

18钠尿肽研究提示医生治疗心衰不够积极，出院前的BNP水平可能是是否需要进一步的治疗的一个有用指标ClelandJCF,GoodeK.Natriureticpeptideforheartfailure.Fashionable?Useful?Necessary?EurJHeartFail2004;6:253-255.住院患者的BNP水平

19BNP在急性充血性心力衰竭住院治疗和结果评价05001000150020002500admissionfollow-up(pg/mL)n=22Endpoints:13deaths9re-admissions(30d)n=50NoEndpointsBNP+233pg/mLBNP-215pg/mLCheng,…,Maisel.JACC2001;37:386-91

20问题：入院及治疗后的BNP水平、治疗前后BNP的变化率，是老年心力衰竭（HF）患者危险分层的最优选择？方法：前瞻研究157例（年龄≥70岁，平均年龄83岁）因失代偿性HF入院的患者。入院及出院时分别搜集患者临床、影像学、生化和超声方面资料.AmHeartJ2008;155:986-991.BNP对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择

21AmHeartJ2008;155:986-991.BNP对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择

22背景:本研究的目的是揭示在BNP-指导的治疗中BNP水平的变异及液体潴留程度以判断患者出院的最佳时机方法及结果:我们回顾性分析了186例急性心衰入院患者.所有患者进行了系列生化检查和BNP测定。根据BNP水平滴定治疗以尽量达到出院时BNP<250pg/mL.出院时BNP<250pg/mL(54%患者达到)提示6月内事件率为16%，而出院时BNP>250pg/mL提示事件率明显升高(78%).对于前者，达到BNP<250pg/mL所需时间与事件率无明显相关(14versus18%,chi-square50.3,NS).Cox回归分析显示以250pg/mL作为BNP临界值是事件发生的最准确预测因子.(Valleetal.JCardiacFailure2007)

232022/10/1924

24指南推荐：BNP/NT-proBNP用于心衰的危险分层和预后评估心衰的危险分层：有心衰临床表现、BNP/NT-proBNP水平又显著增高者属高危人群评估心衰的预后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良指导心衰治疗：其水平在治疗后仍高居不下者，提示预后差，需进一步加强治疗；治疗后其水平降低且降幅＞30%，提示治疗有效，预后较好2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南

25神经激素平衡调节系统MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠－抗增殖系统血管紧张素II1醛固酮1,2内皮素1,2加压素BNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS去甲肾上腺素2过度舒张代偿血管过度收缩

26BNP内皮素醛固酮血管紧张素Ⅱ肾上腺素心衰的标志就是BNP相对不足……恰如糖尿病是一种胰岛素绝对或相对不足的疾病急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒”这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要过度舒张代偿血管过度收缩AdaptedfromBurnettJC.JHypertens.1999;17(Suppl1):S37-S43.

27新活素TM（基因重组人脑利钠肽,rhBNP）新活素TM是以基因重组技术制成的人脑利钠肽冻干粉针剂，是由32个氨基酸组成的肽链，分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有完全相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有完全相同的作用机制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS

28cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC＝C型利钠肽受体资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.药理作用新活素作用机制和代谢失活

29一、迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P<0.01†与基线比较P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.药理作用一

30rhBNP对冠脉血流动力学作用15%P=0.00735%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脉直径冠脉血流量冠脉循环阻力耗氧量-30-20-10010203040资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..变化百分比(%)

31尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234二、利钠排尿，对K+及SCr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.药理作用二P>0.05P>0.05

32(资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素药理作用二BNP利尿排钠作用部位

33速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率药理作用二BNP增加速尿的利尿效果

34去甲肾上腺素肾素血管紧张素II醛固酮1–53,5,8分泌器官肾上腺*肾肺肾上腺/心脏(?)VattaMSetal.Peptides.1997;18:1483–1489.Brµnner-LaRoccaHPetal.JAmCollCardiol.2001;37:1221–1227.ColµcciWSetal.NEnglJMed.2000;343:246–253.AbrahamWTetal.JCardFail.1998;4:37–44.YoshimµraMetal.Circµlation.1991;84:1581–1588.AkabaneSetal.EµrJPharmacol.1991;198:143–148.JensenKTetal.AmJPhysiol.1998;274(1pt2):F63–F72.ClarksonPBetal.Circµlation.1996;93:2037–2042.5–7↓血浆NA浓度↓肾脏和心脏合成↓肾上腺分泌和再摄取↓血浆肾素浓度↓抑制肾脏释放肾素↓血浆醛固酮浓度=脑利钠肽抑制作用三、脑利钠肽对SNS/RAAS系统抑制作用药理作用三

35NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志上药理作用四敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，切片后看到心脏肥厚、显著间质胶原蛋白沉淀，并有心肌坏死。F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。四、新活素：天然抗心脏重塑剂

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37脑利钠肽是重组的B型人利尿钠肽，连续的静脉滴注脑利钠肽可以扩张动脉及静脉，其具有中度利尿和排钠作用静脉给药时，可以先推注负荷剂量，也可以不推注负荷剂量，之后采用0.015-0.03ug/kg/min剂量滴注。不推荐和其他扩血管药同时静注

38住院患者静脉用药硝酸甘油(%)751(9.1)840(8.7)脑利钠肽(%)418(5.1)2054(21.4)多巴酚丁胺(%)626(7.6)350(3.6)多巴胺(%)545(6.6)404(4.2)米力农(%)340(4.1)151(1.6)利尿药(%)7237(88.0)8393(87.3)资料来源：Temporaltrendsinclinicalcharacteristics,treatments,andoutcomesforheartfailurehospitalizations,2002to2004:findingsfromAcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)最常用的静脉抗心衰药物脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物2002年第一季度2004年第四季度（n=8220）(n=9610)美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告

393Q2004MAT3Q2004累积(n=8,722)(n=43,860)(n=148,126)07.01.2004-09.30.200410.01.2003-09.30.200401.01.2001-09.30.2004单用利尿剂(%)575962利尿剂＋正性肌力药(%)557利尿剂＋脑利钠肽(%)14138利尿剂＋扩血管药(%)666利尿剂＋扩血管药＋正性肌力药(%)111利尿剂＋扩血管药＋脑利钠肽(%)211脑利钠肽＋正性肌力药(%)333单用正性肌力药(%)111单用脑利钠肽(%)111既不用利尿剂又不用扩血管药(%)101010合计100100100静脉抗心衰药物联合治疗(资料来源：ADHERENationalBenchmarkReport3Q2004)美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告

402010年中国急性心衰指南主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加CO，故将其归类为血管扩张剂。该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环应用方法：先给予负荷剂量1.500μg/kg，静脉缓慢推注，继以0.0075～0.0150μg·kg-1·min-1静脉滴注；也可以不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般3d～7d2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南

41适应症：急性失代偿性心力衰竭慢性心力衰竭急性发作急性冠脉综合症心胸外科围手术期

42新活素的产品特点1.新活素是FDA和SFDA近二十年来唯一批准的用于急性心力衰竭急救的一类新药2.具有里程碑意义的心衰治疗药物3.迅速纠正血流动力学紊乱，缓解呼吸困难；维持心脏微环境稳定，有效阻止心脏重塑4.降低患者的再住院率和病死率，提高患者的生存质量，降低医疗费用5.该药已经进入了ESC和ACC/AHA治疗指南和2010年中国急性心衰治疗指南

43HF很不可能<2%治疗措施（非心脏的）：考虑：COPD、肺栓塞、哮喘、肺炎、败血症治疗措施：考虑：利尿剂；肺充血，或血液动力学不稳定。Creat>1.5mg/dl,Crcl<60ml/min，Bun>40mg/dl,考虑用脑利钠肽对于BP<90或休克的HF患者的治疗措施：考虑：利尿剂，收血管药，扩血管药，脑利钠肽对于BP>90的患者的治疗措施：对于慢性肾病和肺充血患者，考虑利尿剂和脑利钠肽；对于高血压患者，考虑增加血管扩张剂；对于灌注不良的患者，考虑增加强心药呼吸困难患者体格检查，胸部X片，ECG,BNP水平BNP100-400pg/mlBNP<100pg/mlBNP>400pg/ml临床怀疑是HF或HF病史HF很可能>95%HF可能90%治疗措施（心脏的）考虑：ACSSilerMAetal.CongestHeartFall.2004;10(5suppl3):1-30BNP共识指南

44BNP在心力衰竭诊断的价值逐渐得到证实，循证医学证据也更加坚实.BNP/NT-proBNP的作用，不仅仅用于排除心力衰竭，也可用于确诊。BNP/NT-proBNP能够预测心源性死亡及全因死亡率.利钠肽也可有助于在出院之前评估预后，并且监测HF治疗的有效性。

45谢谢!

462022/10/1947