性激素治疗(TH)

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更年期与性激素治疗（TH）四川大学华西二院徐克惠

1内容更年期定义更年期综合征激素种类激素治疗

2有关定义更年期卵巢功能开始衰退至完全消失的一段过渡时期。包括绝经前期、绝经期、绝经后期。主要的特征是绝经，主要的生理变化是卵巢功能的下降。45-55岁。

31994.6WHO人类生殖特别规划委员会召开90年代绝经研究进展工作会议，提出废除更年期(climacteric)，推荐采用围绝经期(perimenopause)国际绝经学会（IMS）投票赞同保留“更年期”和“更年期综合征”

4三、绝经的生理变化卵巢：体积缩小，卵泡数减少体内性激素的变化特点

5雌激素绝经前期：不排卵的周期数增加,失去正常周期变化的特点。绝经前期，高低波动不定。绝经后期，雌激素水平逐渐下降，为卵泡期10%雌酮为主要雌激素，来源于肾上腺皮质产生的雄烯二酮在外周组织的转化

6孕激素：绝经后卵巢不在产生孕激素，血中浓度极低，为卵泡期的1/3，来自肾上腺睾酮：绝经后相对浓度增加促性腺激素：FSH、LH增高，先是FSH增高，后是LH增高；FSH升高幅度>LH

7更年期的本质卵巢储备下降加速生殖激素波动性变化绝经症状逐渐出现生育能力下降卵巢功能逐渐动态衰退月经出血模式改变慢性疾病危险性上升

8定义HRT/HT(HormoneReplacementTherapy,)是一种医疗措施，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物,以纠正性激素不足有关的健康问题。

9HT的发展史60年代：确立雌激素治疗（ET）在临床上的重要地位,为应用HT的第一个高潮70年代：由于雌激素替代治疗（ERT）致子宫内膜癌的副作用，HT进入第一次低谷80年代：建立雌、孕激素联合疗法，迎来了HT的第二个高潮90年代：在美国曾将ET列入冠心病的Ⅱ级预防指南中，使HT进入第二个高潮延续期本世纪初：研究发现雌、孕激素联合疗法对冠心病无预防作用，使HT迅速陷入第二个低谷

10临床常用雌激素的种类非甾体类合成雌激素：乙烯雌酚甾体类合成雌激素：乙炔雌二醇（EE）尼尔雌醇天然雌激素：倍美力、补佳乐/克龄蒙、诺更宁组织特异的甾体激素（TissueSpecificSteroid):利维爱(7-异甲基炔诺酮),选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)：三苯氧胺、雷洛昔酚*是一类人工合成的类似雌激素的化合物，它们选择地作用于不同组织的雌激素受体,产生类或抗雌激素作用Phytoestrogens

11常用方案周期序贯连续序贯周期联合连续联合

122004/2009HT临床应用指南美国妇产科协会特别工作组：激素治疗（2004.10）美国、澳大利亚、荷兰专家组：绝经后激素治疗的临床实践指导（2005.5）欧洲男女更年期协会2004/2005关于围绝经期和绝经后激素补充治疗的立场声明：更年期医学（2005.5）国际绝经协会执行委员会的立场声明：绝经过渡期与绝经后激素治疗指导（2005.5）中华妇产科分会绝经学组：激素补充治疗临床应用指南（2004.4,）06.5重新修定，09年再次修订IMSupdatedrecommendationsonpostmenopausalhormonetherapy（07年）

13指南要点中到重度绝经症状应选用HT全身或局部应用HT,均可有效治疗泌尿生殖道萎缩问题对有绝经症状的妇女，首选HT预防绝经后骨质疏松症及骨折为保护子宫内膜要加用孕激素，调整或预防子宫出血，预防子宫内膜增生和癌

14植物雌激素不能用做ET的替代物绝经后HT增加静脉血栓（VT）危险，尤其在最初1～2年内，对VT有高危险的妇女，可选用经皮途径年轻健康的绝经后妇女使用HT，心血管疾病（CVD）危险依然未知，尚待研究年轻绝经后妇女应用HT，可能减少老年痴呆症的危险，尚需临床证明

15HT是否少量增加乳癌的危险或者促进原先已存在肿瘤的生长，尚待研究利维爱在处理绝经症状，预防骨丢失的作用与雌激素相同，利维爱还改善性能力；雷诺昔芬预防椎体骨丢失和骨折，可能减少乳腺癌的危险没有必要限制HT的期限，应该每年基于个体的需要、愿望和可得到的最好的证据，知情同意，权衡利弊，决定是否停用HT。

16IMSupdatedrecommendationsonpostmenopausalhormonetherapyClimacteric2007;10:181-194

17HT指导原则HT是绝经后妇女健康的整体（饮食、运动…）治疗策略中的一部分，必须个体化围绝经期和老年妇女使用的风险和益处是不同45岁以前绝经（尤其是40岁），患CVD\OP风险更高，从HT获益更多，治疗应持续到正常的绝经年龄（50岁）咨询时以简单的名词表达风险和益处，用绝对数而不用相对危险度/数

18无明确适应症的情况下,不推荐使用HT对治疗时间不作强制性限制，取决于治疗的目标和目的，对获益和风险的估计逐步确定最低有效剂量HT使用者，应每年至少进行一次随访低剂量局部用雌激素治疗泌尿生殖道症状，不需要联合孕激素有子宫妇女，全身使用雌激素，应加用孕激素

19HT适应证绝经症状严重影响生活质量：HT对血管运动功能不稳定症状有特效，神经精神症状可能有效防治绝经后骨质疏松症：低骨量、骨质疏松症、多次骨折，骨质疏松的高危人群萎缩性泌尿生殖道问题

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21HT的益处血管舒缩症状和雌激素缺乏的泌尿生殖道症状，仍然是最有效的治疗方法其他：关节肌肉疼痛、情绪波动，睡眠障碍和性功能障碍可得到改善可能降低结肠癌的风险对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘联合抗胆碱能药物是治疗尿急或膀胱过度活动的一线用药性生活和生活质量得到提高

22HT禁忌证乳癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑膜瘤原因不明的阴道出血严重肝、肾疾病近6个月内血栓栓塞性疾病红斑狼疮、耳硬化等血卟啉症

23HT慎用情况子宫肌瘤、子宫内膜异位症严重高血压、糖尿病及高甘油三酯等血栓栓塞史、血栓形成倾向者及严重的下肢静脉曲张等胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、垂体PRL瘤等严重的乳腺增生性疾患乳癌家族史

24HT应用方式单用雌激素：适用于已切除子宫，不需要保护子宫内膜单用孕激素：周期用多用于绝经过渡期

25HT与肿瘤

26HT与宫颈癌Hunt（1987）认为外源性雌激素不增加宫颈癌的发病危险；Lacey（2000）认为雌激素是宫颈腺癌发生的危险因素；目前的共识,对宫颈鳞癌患者，若无其它禁忌证，经与患者良好沟通和权衡利弊之后，可以采用HT。

27HT与卵巢癌早期的观察性研究似乎倾向于HT对卵巢癌有益，而近期的一些研究表明HT可能轻微增加卵巢癌的危险；Coughln综合15篇文献发现HT很轻微地增加卵巢癌危险，但是没有统计学显著性（RR＝1.1，95％CI0.9～1.3）。

28绝经后骨质疏松预防绝经后骨质丢失，HT是有效和合理的一线药物，尤其60岁以下和早绝经降低骨质疏松相关骨折发生率，是骨质疏松治疗的目的有骨折风险的50-60岁绝经后妇女HT是用药指征〉60岁只为预防骨折，不推荐开始使用标准剂量HT，继续使用应权衡利弊低危者可以用小剂量为了减少HT的副作用，可用小剂量HT或非口服途径给药对骨密度的保护作用，在停止HT后仍然一定程度存在钙、维生素D和运动不可少

29心血管疾病是绝经后妇女发病率和死亡率的主要原因绝经是妇女CHD的危险因素高血压和糖尿病较男性是心血管疾病更重要的高危因素如心绞痛发展到心肌梗塞阶段时，女性较男性预后差多数观察性研究支持HT对减少CHD风险有潜在好处HT可降低糖尿病风险，改善胰岛抵抗对脂代谢紊乱和代谢综合症具有正性作用

30围绝经开始并长期使用HT，对心血管有保护作用，提出机会或时间窗的概念(windowofopportunity)绝经<10年使用对冠状动脉有保护作用60岁以下开始使用，可减低心血管疾病的发病率和死亡率

31孕激素对CHD的作用不清，单用雌激素可能较好60岁以上，继续使用应权衡利弊雌激素对患有CHD的老年妇女无治疗作用一级预防措施：减轻体重，降低血压、血糖及血脂，戒烟，控制饮食

32卒中是HT的危险因素高血压将使这种风险显著增长在WHI研究中<60岁风险无增长>60岁风险增长极少（1/1000/year）

33静脉血栓栓塞（VT）问题是HT的副作用风险随年龄，BMI增加而增加非口服雌激素，避开肝脏的首过效应，对凝血的影响小，适用于有VT风险和倾向的患者经皮雌激素治疗将降低VT风险不同孕激素对VT产生不同的影响不推荐进行血栓形成倾向的人群筛查，可根据个人和家族史进行筛查

34AD问题对于AD患者，有限临床试验证据显示，HT不能改善症状和减慢疾病的进程有限临床证据显示，64岁后开始HT可能增加AD风险观察的证据提示，围绝经期较年轻妇女使用可减少AD的风险HT对帕金森氏的发病率和症状的影响不清楚一项研究，表明联合使用HT将增加癫痫妇女发作频率

35乳腺癌问题与乳腺癌发生相关的雌激素，不是循环中的雌激素而是乳腺内局部产生的雌激素在具有遗传易感性的妇女中，内源性雌激素起主要的有害作用WHI研究显示联合HT（>5年）增加乳腺癌的风险，单用雌激素（7年）风险无增加护士健康的研究显示雌激素暴露15年，不增加乳癌的风险

36关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会

37停用TH后，乳癌的风险迅速下降，5年后发生乳癌的风险与未使用者相同乳腺X线密度与乳癌的风险相关，不适用于HT引起乳腺的密度增加，但其可影响乳腺X光片诊断性读片微粒化孕酮或地屈孕酮与口服或经皮雌激素联用与合成孕酮相比，8年风险无增加，或者可以减少风险

38激素治疗的发展趋势严格掌握适应证与禁忌证；绝经早期应用；低剂量激素治疗；局部应用；个体化用药，期限酌情；作好用药前后的监测。

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