阿奇霉素药代动力学讲义

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阿奇霉素药代动力学

1药代动力学：血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学：血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系

2时间-血浆浓度变化曲线传统抗生素的药代动力学AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.

3吸收血清排泄传统抗生素的药代动力学组织间隙+/-细胞对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。

4传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织组织：血浆比率扁桃体0.24窦组织0.16肺组织0.31中耳液0.15由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以ß-内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1。

5抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、氟康唑抗生素的药效学汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3

624-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMICTimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数抗生素的药效学

7T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时，T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注有PAE时，T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案-内酰胺类汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3

8氨基糖苷类浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h）PK/PD参数Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳参数值为Cmax/MIC=8～12（药效学折点）除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3

9氟喹诺酮类浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值（breakpoint）G-细菌AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC5倍），临床治愈率80％，细菌学治愈率82％SPAUC24/MIC为25～32汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3

10大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数T＞MIC最佳参数值T＞MIC40～50％舒美特®PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值AUC24/MIC=25汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3

11独特的药物特性，抗生素领域的突破舒美特®的药代动力学

12PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO舒美特CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素分子结构

13舒美特®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人单剂服用500mg后生物利用度37%峰浓度(Cmax)0.4μg/mL0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24)2.36μg•h/mL蛋白结合率7%-50%消除半衰期68h经尿液排泄4.5%

14舒美特®药代动力学血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。

15FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或静脉给予希舒美®500mg后的血清药物浓度曲线舒美特®药代动力学

16健康志愿者口服舒美特®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间(小时）平均药物浓度(mg/L)舒美特®药代动力学

17舒美特®与β-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义舒美特®独特的房室模型,优化体内分布舒美特®药代动力学

181、吸收后舒美特®快速分布到组织中。舒美特®药代动力学2、舒美特®不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。但是药物在细胞内不受限制。3、舒美特®同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.

19a:首次给药后2－4小时标本b:首次给药后10－12小时标本c:首次给药250mg，bid，q12hd:单次给药500mg后19小时健康成人口服舒美特500mg后的组织浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.舒美特®药代动力学

20舒美特®浓度(mg/kg)前列腺组织0.8～2.3肺组织2.3～8.1女性生殖系统组织0.27～1.48扁桃体组织0.26～2.0舒美特®500mg单剂给药后4天，各组织中浓度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特®药代动力学

21β内酰胺类和舒美特®的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织β内酰胺类舒美特扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35舒美特®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.

22KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系统部　位药物衰减率h-1半衰期h扁桃体前列腺0.0116600.0091760.010467舒美特®药代动力学单剂给予舒美特®500mg后

23对舒美特®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.舒美特®药代动力学

24扁桃体前列腺子宫颈血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0浓度(mg/kg或mg/l)化脓性链球菌(A组)肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌MIC90舒美特®500mg,每日一次，连服3天舒美特®药代动力学

25FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82舒美特®在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人使用舒美特®后肺内各部位的药物浓度舒美特®药代动力学

26舒美特®1～2g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。组织浓度是血清浓度的10-100倍平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率舒美特®药代动力学KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871

27体内的流向模型舒美特®药代动力学血清吸收排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内

28GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®迅速被多形核白细胞(PMNLs)、单核细胞、肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取，并在细胞内达到高浓度。细胞内外浓度比(I/E)人多形核白细胞79小鼠腹腔巨噬细胞62孵育2小时，舒美特®在细胞内外浓度比这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度舒美特®药代动力学

29GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®迅速并持久在细胞内浓集舒美特®药代动力学

30巨噬细胞自发性释放舒美特®比释放其他药物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®药代动力学

31给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较C:E:细胞内浓度/细胞外浓度多型核中性粒细胞舒美特®摄取率远高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557舒美特舒美特®药代动力学

32单核细胞中舒美特与克拉霉素浓度比较500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7舒美特®药代动力学

33摄取转移噬菌作用以及生物活性药物的释放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.舒美特®不只在组织细胞内蓄积，同时也在循环中的中性粒细胞和单核细胞中蓄积。这些细胞迁移到感染的组织，吞噬细菌并杀死细菌。在噬菌过程中，细胞内的药物释放出来，这一靶向药物传送系统进一步增强了感染部位的药物浓度。舒美特®药代动力学

34巨噬细胞摄取、储存、释放舒美特®示意图舒美特®药代动力学SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s

35吞噬细胞对舒美特®的转运作用SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬细胞移行至感染组织中吞噬细胞在有细菌生长处释放舒美特®细菌含高浓度舒美特®的溶酶体与吞噬泡融合舒美特®药代动力学

36纤维母细胞和巨噬细胞自发性释放舒美特®是一个逐渐的过程。然而当细胞膜暴露于细菌时，吞噬细胞释放舒美特®的量增加。在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5小时内向胞外释放负荷量83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物。GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®药代动力学

37当细胞暴露于舒美特®(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，检测氧化爆发活性，结果未观察到过氧化氢的释放受抑制或四唑氮蓝减少，表明巨噬细胞的活性不受影响。巨噬细胞内舒美特®浓度对细胞功能没有影响GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®药代动力学

38纤维母细胞快速摄取缓慢释放转至吞噬细胞杀灭细菌GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060纤维母细胞：舒美特®的组织储存库！舒美特®药代动力学

39GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.舒美特®迅速被人纤维母细胞摄取舒美特®药代动力学

40舒美特有良好的组织渗透性，组织浓度为同期血药浓度的10-100倍舒美特在体外和体内都有杀菌作用，是细胞药物水平高而持久的结果非感染细胞感染细胞01.02.0412162024皮肤脓肿ug/site化脓性链球菌腿部脓肿ug/g金黄色葡萄球菌肺炎ug/g肺炎链球菌28320.51.5浓度舒美特®药代动力学

41舒美特舒美特舒美特®药代动力学

4250%以上的药物以原型从胆汁中排泄舒美特原型－Ｏ脱甲基希舒美解离cladinose水解德糖胺糖苷配基环Ｎ脱甲基作用希舒美衍生物HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167舒美特®药代动力学

43药物清除轻中度肝肾功能损害者，治疗剂量无需调整！舒美特肝脏肾脏排泄MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56原型和代谢产物胆汁静脉给药时12％口服时4.5％尿舒美特®药代动力学

44生物转化/代谢舒美特®吸收后绝大部分在体内不被代谢。如果代谢的话，去甲基化是主要的途径。舒美特®给药后并不抑制其自身的代谢，对代谢途径相同的茶碱也无影响。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.[Abstract154].Montreal,Canada,July15-20,1990.舒美特®药代动力学

45清除通过粪便排泄是舒美特®的主要清除途径。舒美特®原形从尿液中排泄是一个次要的清除途径。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.舒美特®药代动力学

46抑菌剂和杀菌剂主要依赖于药物浓度药物暴露持续时间细菌种类细菌密度以及生长速度舒美特®在体内杀菌活性已被证实包括下列病原肺炎链球菌金黄色葡萄球菌流感杆菌药效学血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系

47新大环内酯类对SP、HI体外PAE（Sub-MIC浓度）OrganismDrugPAE(h)S.pneumoniaeRoxithromycin8.8Clarithromycin2.9Azithromycin4.7H.influenzaeRoxithromycin6.0Clarithromycin5.1Azithromycin8.0Odenholt.AntimicroAgentsChemother1995,39:221

48决定舒美特®药效的关键因素是AUC/MIC更为关键是超过MIC的AUC/MIC舒美特®进入血液后，由白细胞摄取、化学趋化至感染部位并释出；同时吞噬细胞吞噬病原菌后胞内舒美特®极高500mg/d×3d后，第1、2d外周血中性/单核细胞舒美特®浓度≥10mg/L感染部位高组织浓度是很关键的：舒美特®单剂500mg口服后，其组织浓度＞所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天；可达17mg/L舒美特®药效学FouldsGetal.JAntimicroChemotherapy，1990，25(SA)73-82BaldminDR,etal.EurRespirJ,1990,3:886-890

49AmsdenGW认为：口服大环内酯类折点判定标准应为4～8mg/L（目前NCCLS标准为：R≥1mg/L）口服舒美特®折点判定标准应为≤32mg/（目前NCCLS标准为HI：S≤4mg/L）（目前NCCLS标准为SP：R≥2mg/L）抗生素耐药与抗生素不合理使用有关，临床医生关注抗生素有效性同时应关注延长抗生素使用寿命评价舒美特®折点的争论

50体外药敏试验的局限性体外药敏结果和临床治疗结局不一致缺乏（/也很难进行）多中心、双盲、随机、对照的大样本的不同程度耐药的SP感染使用大环内酯类的研究报告体外药敏试验的标准化，仅根据纸片法R-I-S是不全面的，应该报告MIC50、MIC90、MIC均值体外药敏试验的标准化操作药敏试验不能在5％CO2环境下进行，否则CO2降低PH值，使舒美特®对SPMIC值升高2倍以上

51体外药敏试验的局限性体外培养基中加入50％人血清可使舒美特®MIC90降低2～6个对倍稀释度，这一事实在评价舒美特®低血清浓度时必须考虑舒美特®的组织穿透力受血清浓度驱动，更受白细胞趋化驱动白细胞趋化达感染部位，释放药物同时吞噬病原菌，在白细胞内清除细菌体内疗效要考虑宿主防御功能和舒美特®的免疫增强作用

52与β-内酰胺类和氨基糖苷类不同，舒美特的MIC值必须与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其是否对病原菌有效根据舒美特的药代动力学特点，有国外专家提出：如果以≤32mg/L作为其药敏临界浓度标准，那么临床医师就能更合理地选择抗生素，使疗效最优化JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)44,1-6评价舒美特®体内活性要考虑感染组织高浓度

53舒美特®在健康志愿者肺上皮衬液中浓度高，但组织穿透度很小，关键是健康人肺组织内并无白细胞存在。一旦存在炎症，存在白细胞，舒美特®浓度即会戏剧性升高细胞内舒美特®峰值浓度80mg/L，口服12天后仍可达20～40mg/L由于舒美特®在感染部位有效性，AmsdenGW认为（JAntimicroChem,1999,44:1-6）其对大部分CAP病原菌是有效的，包括肺链，只要MIC≯16～32mg/L，事实上，舒美特®可以有效治疗MIC90达8～16mg/L鸟分支杆菌感染评价舒美特®体内活性要考虑感染组织高浓度

54临床疗效的重要性Chest1999;116:535-538评价舒美特®体内活性要考虑感染组织高浓度青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和多重耐药肺炎链球菌(MDRP)引起的社区获得性肺炎患者用大环内酯类抗生素治疗取成功，表明对这些患者的治疗建议不应当仅仅根据体外实验室结果，而应当根据临床实践的结果。NCCLS每年修订折奌判定标准主要就是根据临床实践。

55肺炎、蜂窝组织炎等组织感染需要抗生素在感染部位达到治疗浓度，持续高于MIC值的抗生素组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓度更重要TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)Chest1999;116:535-538评价舒美特®体内活性要考虑感染组织高浓度

56独特的药代动力学和药效学特性，在体内感染局部形成高药物浓度在感染部位细菌暴露于高浓度的舒美特®时，舒美特®可呈杀菌作用舒美特®最佳的抗菌活性取决于最大的AUC／MIC比值预测其疗效，应以组织中和吞噬细胞中的AUC为依据Dataonfile,PfizerInc总结