粒度与粒度分布测定标准操作规程

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粒度与粒度分布测定标准操作规程粒度系指颗粒的粗细程度及粗细的分布，用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。中国药典2005年版二部附录ⅨE“粒度和粒度分布测定法”项下列有三种不同的测定方法，第一法（显微镜法）、第二法（筛分法）和第三法（光散射法），其中第一、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度，第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。第一法显微镜法1简述1.1本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。1.2本法适用于混悬型眼用制剂、混悬型软膏剂、混悬型凝胶剂等制剂以及品种项下规定的粒度检查。2仪器与用具2.1显微镜。2.2镜台测微尺和目镜测微尺（直尺式）。2.3盖、载波片。2.4计数器3操作方法3.1目镜测微尺的标定用以确定使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时，目镜测微尺上每一格所代表的长度。

1标定时，将镜台测微尺置于载物台上，对光调焦，并移动测微尺使物象于视野中央，取下目镜，旋下接目镜的目镜盖，将目镜测微尺放入目镜筒中部的光栏上（正面向上），旋上目镜盖后返置镜筒上，此时在视野中可同时观察到镜台测微尺的像及目镜测微尺的分度小格，移动镜台测微尺和旋转目镜，使两种量尺的刻度平行，并使左边的“0”刻度重合；然后再寻找第二条刻度，记录两条刻度的读数，并根据比值计算出目镜测微尺每小格在该物镜条件下所相当的长度（µm）。由于镜台测微尺每格相当于10µm，故目镜测微尺每一小格的长度为：10×相重合区间镜台测微尺的格数÷相重合区间目镜测微尺的格数例如：镜台测微尺15格和目镜测微尺34格完全重合，则目镜测微尺在该目镜与物镜的组合下，每小格的长度即为4.4µm（10×15÷34=4.4）。当测定时要用两种放大倍数（即该目镜与不同物镜组合）时，应分别标定。3.2测定法除另有规定外，取供试品，用力摇匀，黏度较大这可按该品种项下的规定加适量甘油溶液（1→

22）稀释，使颗粒分散均匀，照高剂型或品种项下的规定，量取供试品，置载玻片上，盖以盖玻片（注意防止气泡混入），轻压使颗粒分布均匀；半固体可直接涂在载玻片上，立即在50～100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无凝聚现象，并不得检出超过该剂型或品种项下规定的最大颗粒，再在200～500倍的显微镜下检视，并用计数器记录该品种规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数，并计算其百分率。4注意事项4.1应注意物镜、目镜的正确选择。4.2所用器具应清洁。4.3盖盖玻片使，用镊子夹取一盖玻片，先使其一边与药物接触，慢慢放下，以防止气泡混入，轻压使颗粒分布均匀。4.4盖、载玻片应平整，光洁、无痕、透明度良好，以免引起散射等现象。4.5直接取样时，取样量应适量，若量过多时，粒子重叠不易观察、判断，若过少代表性差。4.6如为混悬液，振摇时要有一定力度，振摇后应快速取样。4.7如为混悬型软膏剂、混悬型眼用半固体制剂或混悬凝胶剂，在取样混匀过程中应缓慢混匀，以免产生气泡。第二法筛分法1简述1.1本法适用于局部散剂或颗粒剂的粒度测定。2仪器与用具2.1天平根据称样量选用适当的天平。2.2药筛（各品种项下规定的药筛号），并备有筛盖和密合的接受容器，用前应干燥。3操作方法

33.1单筛方法取各品种项下规定量的供试品，称定重量，置规定号的药筛（筛下配有密合的接受容器）内，筛上加盖，按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。取筛下的颗粒及粉末，称定重量，计算其百分率。3.2双筛分法除另有规定外，取单剂量包装的供试品5包（瓶）过多剂量包装的供试品1包（瓶）的内容物，称定重量，置该品种规定药筛的上层小号筛中，盖好筛盖，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。取不能通过小号筛和能通过大号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算其半分率。4注意事项4.1在筛动时速度不宜太快，否则由于粉末运动速度太快，可筛过的粉末来不及与筛网接触而混于不可筛过粉末之中而影响结果。4.2适当增加振动力度，使药粉跳动运动增强，能有效地增加粉末间距，筛孔得到充分暴露而利于筛选。4.3振动的力要适当，因为粒径有方向性，通过某一筛孔的粒子的实际长度可能比筛孔的孔径大。如果振动力度较强，此种误差会增大。4.4筛动时间不宜过长。若筛动时间长、振动力大，颗粒间相互撞击破碎，也可引起误差。5记录记录筛号、称量数据、计算结果。

46结果与判定6.1局部用散剂（采用单筛分法）除另有规定外，通过七号（125µm±5.8µm）的粉末重量，如不低于供试量的95%，判为符合规定；低于供试量的95%，则判为不符合规定。6.2颗粒剂（采用单筛分法）除另有规定外，不能通过一号筛（2000µm）和能通过五号筛（180µm）的颗粒及粉末的总和，不超过供试量的15%，判为符合规定；超过供试量的15%，则判为不符合规定。第三法光散射法1简述1.1由光源（如He、Ne激光器）发射出的特定波长光束，经滤镜调制成第一的平行光束，该光束照射到颗粒品后发生散射现象；由于散射角与颗粒的直径呈反比，依据米氏散射良论和弗朗霍夫近似理论，通过测量散射角的大小，即可换算出颗粒的粒径；让散射光经过傅立叶或反傅立叶透镜成像在排列有多个检测妻的焦平面上，散射光的能量分布与颗粒径的分布直接相关，通过接受和测量散射光的能量分布就可以计算出颗粒的粒径分布特征。1.2本法适用于液体、固体、浮状液和混悬液等的粒度分布测定，通常采用激光为光源，其测量范围为0.02～3500µm。2仪器2.1仪器构成

5光散射法所用的仪器为光散射粒度测定仪。该仪器主要由光源、单色器、样品分散系统、样品池、检测器、数据处理系统和打印机组成。2.2仪器性能检定仪器光源系统的光强度应在一定范围内稳定，并且能够自动扣除电子背景和光学背景等的干扰。采用粒径分布特征值[d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）]已知的“标准粒子”对仪器进行评价。d（0.5）值表示粒子体积累计分布图中50%处的粒径值，即有50%的粒子粒径小于此值，另有50%的粒子粒径大于此值；d（0.1）表示在此分布图中10%处的粒径值，即有10%的粒子粒径小于此值；d（0.9）表示在此分布图中90%处的粒径值，即有90%的粒子粒径小于此值。通常用变异系数（Variationcoefficient）表征“标准粒子”的粒径分布范围，当变异系数小于50%（最大粒径与最小粒径的比率约为10:1）时，平行测定5次，“标准粒子”的d（0.5）均值与其特征值的偏差应小于3%，平行测定的相对标准偏差（RSD）不得过3%；“标准粒子”的d（0.1）和d（0.9）均值与其特征值的偏差应小于5%，平行测定的RSD均不得过5%；对粒径小于10µm的“标准粒子”，测定的d（0.5）均值与特征值的偏差应小于6%，平行测定的RSD均不得过6%；d（0.1）和d（0.9）均值与其特征值的偏差均应小于10%，平行测定的RSD均不得过10%。3测定法根据供试品的性状和溶解性能，通常分为湿法测定和干法测定；湿法测定用于测定混悬液样品或不溶于分散介质的供试品，干法测定用于测定水溶性或无合适分散介质的固态供试品。

6湿法测定通常湿法测定的检测下限为20nm。根据供试品的特性，选择适宜的分散方法使供试品分散成稳定的混悬液；通常可采用物理分散的方法如超声、搅拌等，通过调节超声功率和搅拌速度，必要时可加入适量的化学分散剂或表面活性剂，使分散体系成稳定状态，以保证供试品能够均匀稳定地通过检测窗口，得到准确的测定结果。只有当分散体系的双电层电位（Zeta电位）处于一定范围内，体系才处于稳定状态，因此，在制备待测供试品的分散体系时，应注意体系的Zeta电位，以保证分散体系的重现性。湿法测量所需要的供试品两通常应达到检测器遮光度范围的8%～20%；最先进的激光粒度仪对遮光度的下限要求为0.2%。干法测定通常干法测定的检测下限为200nm。通常采用密闭测量法，以减少样品吸潮。选用的干法进样器及样品池需克服偏流效应，根据供试品分散的难易，调节分散器的气流压力，使不同大小的粒子以同样的速度均匀稳定地通过检测窗口，以得到准确的测量结果。对于化学原料药，应采用喷射式分散器。在样品盘中先加入适量的金属小球，再加入供试品，调节振动进样速度、分散气压（通常为0～0.4Mpa）和样品出口的狭缝宽度，以控制供试品的分散程度和通过检测器的供试品量。干法测量所需要的样品量通常应达到检测器遮光度范围的0.5%～5%。

74注意事项4.1仪器光学参数的设置与待测供试品系统中的粒径分布有关。粒径大于10µm的微粒，对系统折光率和吸光度的影响较小；粒径小于10µm的微粒，对系统折光率和吸光度的影响较大。在对不同原料和制剂的粒度进行分析时，目前还没有成熟的理论用于指导对仪器光学参数的设置，应通过大量的实验数据，通过标准粒子对仪器进行校准。4.2对有色物质、乳化液和粒径小于10µm的物质进行粒度分布测量时，为了减少测量误差，应使用米氏理论计算结果，避免使用以弗朗霍夫近似理论基础的计算公式。4.3对粒径分布范围较宽的供试品进行测定时，不宜采用分段测量的方法，而应使用涵盖整个测量范围的单一量程检测器，以减少测量误差。4.4每次测试完毕，应用洁净水或适宜的溶剂进行管路清洗数次，直到背景正常。4.5由于不同厂家、不同型号的仪器利用的计算原理不尽相同以及使用的检测器的差异，对同一物质进行表征的结果可能不一致，应进行方法学比对。