GLP-1受体激动剂为2型糖尿病患者“解围”

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博士生导师，中日友好医院内分泌代谢中心主任，大内科主任中华医学会糖尿病分会荣誉主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、卫生部慢病咨询委员会委员，糖尿病组副组长、中华糖尿病杂志名誉主编、JDI:执行主编、中华内分泌代谢杂志、中华内科杂志及国际内分泌杂志等编委参与或主持了多项国家、卫生部课题，在糖尿病流行病学研究和糖尿病预防的前瞻性研究中，取得了可借鉴和可推广的结果，为此获得卫生部科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖、中华医学科技进步二等奖、获2013年首届AASD糖尿病流行病奖、2012年评为全国卫生系统先进个人等。发表在NEJM、Circulation、EuropeanHeartJournal、Lancetdiabetes&Endocrinology、DiabetesCare、BMJ等国内、外核心期刊论文300多篇杨文英教授

1——GLP-1受体激动剂为2型糖尿病患者“解围”循迹关注•启新

2纲要循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值

3肥胖与T2DM犹如“孪生兄弟”JAMA.2013;310(9):948-958随着BMI增加，中国DM的患病率相应增加患病率（%）

4糖尿病+肥胖：患者生活质量“雪上加霜”伴T2DM或肥胖者的HRQoL显著下降；而糖尿病合并肥胖者的HRQoL为两者之和Diabetes MetabSyndrObes. 2009Nov3;2:179-84.欧洲五维度健康量表(EQ-5D量表)糖尿病患者生活质量下降指数肥胖患者生活质量下降指数BMI<30无糖尿病BMI<30糖尿病肥胖无糖尿病肥胖伴糖尿病0-0.01-0.02-0.04-0.05-0.06-0.03HRQoL，健康相关生命质量

52013国际四大糖尿病管理指南相继更新：强调T2DM患者需综合管理，肥胖成为关注话题美国糖尿病协会（ADA）：2013糖尿病诊疗指南美国临床内分泌医师协会(AACE)：2013糖尿病综合管理方案共识欧洲糖尿病研究协会：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南加拿大糖尿病学会：加拿大糖尿病防治临床实践指南DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36

6肥胖非一朝一夕形成，对肥胖的认识也不是一蹴而就……公元前公元前认识到肥胖的危害公元前1835年量化肥胖，提出BMI概念？？？“肥胖患者比正常体形患者猝死更多见。”——希波克拉底（古希腊）Quetelet首次提出肥胖测量工具：BMI(体重指数)=体重/身高2

7BMI是评估临床疾病风险的重要指标1.SchienkiewitzA,etal.AmJClinNutr. 2006;84(2):427-4332.MurphyNF,etal.EurHeartJ,2006,27:96-1063.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-1283BMI≥30kg/m2与BMI18.5-24.9kg/m2相比，冠心病风险增加60%Framingham研究对75,282人随访14年的观察显示:BMI每增加1kg/m2，房颤发生率增加4%欧洲EPIC研究：25-40岁男性和女性BMI每增加1Kg/m2，糖尿病发病风险分别升高25%和24%糖尿病房颤冠心病

8随着对肥胖认识的不断深入，内脏脂肪日益受到关注腰部以下腰部以上苹果形体型(内脏脂肪沉积/中心性肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)公元前公元前认识到肥胖的危害公元前1835年量化肥胖，提出BMI概念1947年Vague首次提出不同肥胖类型1980s初步提出“脂肪分布”概念1998年~代谢综合征中心性肥胖全身脂肪组织通常分为：皮下脂肪组织（>80%）内脏脂肪组织（男：<20%，女：<10%）胸腔内：心包周围脂肪组织腹盆腔内：腹膜内：大网膜、肠系膜腹膜外：腹膜前、腹膜后1.PhysiolRev2013;93:359–4042.YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-1062

9DesprésJ-P.EurHeartJSuppl.2006;8(supplB):B4-12.脂肪量:19.8kg内脏脂肪:155cm2脂肪量:19.8kg内脏脂肪:96cm2BMI和总脂肪含量相同的患者，内脏脂肪含量不一定相同CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同，但脂肪分布大有不同皮下脂肪内脏脂肪

10正常BMI人群中仍有14%表现为内脏脂肪的严重堆积14.2%BMI<25kg/m2的人群中，VA≥100cm2*的比例12%女性17%男性n=690(男性305，女性385）*通过MRI检测，腹部内脏脂肪(VA)≥100cm2诊断为腹型肥胖Wei-PingJIA,etal.BiomedicalandEnvironmentalSciences.2003Sep;16(3):206-211.

11内脏脂肪而并非皮下脂肪与胰岛素抵抗存在线性相关ClinBiochem.2011Mar;44(4):281-7随机选取印度受试者的回顾性分析：NGT(n=85)，IGT(n=49)、T2DM（n=93）螺旋CT扫描总腹部脂肪、内脏及皮下脂肪，评估不同脂肪分布对胰岛素抵抗的影响P=0.040P=0.147内脏脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数

12胰岛素抵抗增加冠心病发生风险KatsumoriK,etal,DiabetesResClinPract.1995;29(3):195-201.冠心病发病率（%）P＜0.002胰岛素抵抗组（n=57）非胰岛素抵抗组（n=164）

13内脏脂肪增多同时导致多种炎症因子水平增高JNutrMetab. 2012;2012:175245炎症动脉粥状硬化血栓形成2型糖尿病动脉粥样硬化性血脂异常高血压↑白介素6↑α-干扰素↑脂肪酶（补充物D）↓脂联素↑纤溶酶原（PAI-1）↑乳酸盐↑瘦素↑抵抗素↑脂肪酸↑血管紧张素↑胰岛素↑脂蛋白脂肪酶

14MESA研究：炎症因子水平的增高会增加充血性心衰发生风险JAmCollCardiol. 2008May6;51(18):1775-83CRP水平75th百分位数以上CRP水平75th百分位数以下IL-6水平75th百分位数以上IL-6水平75th百分位数以下P<0.001P=0.02累积充血性心衰风险随访时间（年）随访时间（年）累积充血性心衰风险IL-6,白介素6；CRP,C反应蛋白；CHF,充血性心衰IL-6和CHFCRP和CHF研究中73%的男性和69.7%的女性为超重或肥胖，肥胖患者的心血管事件风险增加机制与炎症有关

15内脏脂肪增多通过胰岛素抵抗和炎症反应，最终导致心血管事件的发生EndocrinolMetabClinNorthAm.2008September;37(3):635近期危害远期危害高血压高血脂凝血/纤维蛋白胰岛素抵抗炎症T2DM动脉粥样硬化性血管疾病内脏脂肪增多

16内脏脂肪增多显著增加心血管事件随访时间（年）心血管事件发生率（%）第1层第2层第3层内脏脂肪三分位数分层JAmCollCardiol2013;62:921–5高含量内脏脂肪中含量内脏脂肪低含量内脏脂肪

17内脏脂肪增多显著增加T2DM的心血管风险JClinEndocrinolMetab2012;97:1517-1525心血管风险发生率（%）男性（n=985）：P<0.0001女性（n=772）：P<0.01VAT：内脏脂肪含量

18Chanetal.DiabetesCare1994;17:961;Colditzetal.AnnInternMed1995;122:481肥胖可增加T2DM的发生风险校正年龄后的相对风险度BMI(kg/m2)1007550250＜22＜2323-23.924-24.925-26.927-28.929-30.931-32.933-34.935+27.66.742.12.293.28.1

19内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪≥90cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.

20内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多内脏型肥胖肝脏脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪肾窦脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.

21纲要循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值

22如何评估内脏脂肪？

23内脏脂肪常用的评估方法包括精确测量和简易测量影像学(CT和MRI):腹腔内脏脂肪面积简易体脂参数：腰围和腰臀比腰围兼顾可靠性与可行性，是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段腰围和腹部内脏脂肪堆积的相关性优于腰臀比值，可作为判断中心性肥胖的标准是目前定量判断内脏脂肪分布的金标准；可作为判断内脏型肥胖的标准但在临床评估中受到一定限制，如成本、实用性、图像采集时间和分析专业技术等1.ChinJEndocrinolMetab,September2011,Vol.27,No.9：711-7172.祝之明.中华内分泌代谢杂志.2011;27(9):707-710

24内脏型肥胖与评估标准——CT和MRI测定值内脏型肥胖：指脂肪组织在内脏及其周围过度堆积造成的肥胖判定标准：中国CT或MRI测得的腹腔内脂肪面积（VA）≥80cm2判定为内脏型肥胖测定方法：以腰椎L4-L5为扫描水平，以仪器配备软件计算VA1.CircJ.2002Nov;66(11):987-92.2.JLipidRes.2003Dec;44(12):2356-64.3.Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84.4.中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）

25中心性肥胖与评估标准——腰围中心性肥胖（腹型肥胖）：多余的脂肪主要堆积于腹部和脏器周围者判定标准：中国代谢综合征中心性肥胖的标准：男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm腰围的测定方法：两脚分开30-40厘米，用软尺放在右侧腋中线胯骨上缘与第十二肋骨下缘连线的中点，沿水平方向围绕腹部一周，读数准确至1毫米1.Circulation.2009Oct20;120(16):1640-5.2.DiabetMed.2006May;23(5):469-80.3.ChinJEndocrinolMetab,September2011,Vol.27,No.9：711-7114.Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84;5.中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）

26腰围与腹内脂肪组织相关，可有效反映内脏型肥胖程度腰围比腰臀比能更好地反映腹部内脏脂肪组织的蓄积情况DesprésJP,etal.BMJ.2001;322(7288):716-20.内脏脂肪含量（cm2）30025020015010050006080100120140腰臀腰围（cm）腰臀

27中国人群：腹腔内脂肪面积与腰围、BMI之间的对应关系VA切点（cm2）WC切点（cm）BMI切点（kg/m2）男性总体8087.524.2年龄<508087.524.5年龄≥508088.325.6女性总体8084.324.7年龄<507081.524.7年龄≥509086.325.2Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84VA：腹腔内脂肪面积；BMI：体质指数；WC：腰围

282013年中华医学会糖尿病学分会（CDS）首次推荐腰围作为代谢综合征的诊断标准之一具备以下的三项或更多：1.腹型肥胖（中心性肥胖）：腰围男性≥90cm，女性≥85cm2.高血糖：空腹血糖≥6.lmmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L及（或）已确诊为糖尿病并治疗者3.高血压：BP≥130/85mmHg及（或）已确认为高血压并治疗者4.空腹TG≥1.7mmol/L5.空腹HDL-C＜l.04mmol/L中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）

29CT评估结果显示：亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积非洲人白种人亚洲人P<0.001,*与非洲人比较;#与白种人比较AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.内脏/皮下脂肪面积非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共340亚组，来自195个研究)*#**#*男性，156个亚组，108个研究女性，184个亚组，87个研究

30腰围测定结果显示：中国无论总体人群还是T2DM，中心性肥胖都非常严峻1.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;2.FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中国判定标准数据来自2007~2008年,≥20岁的中国人群数据n=46024肥胖:BMI≥28kg/m2中心性肥胖:腰围男≥90cm，女≥85cm肥胖中心性肥胖T2DM在降糖同时还需关注肥胖，特别是中心性肥胖！人群比例（%）

31DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.分层1分层2分层3男性女性<9595–103>103<8787–98>98腰围分层(cm)HOPE研究，n=8802随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高校正影响因素后的相对风险11.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡11

32反之：伴随体重的降低，患者多方面获益体重降低10%可以带来的益处%全因死亡糖尿病死亡风险肥胖相关肿瘤风险空腹血糖1.WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-412.LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-333.Andersonetal.JAmCollNutr2003;22:331–9

332013最新研究显示，生活方式干预减重，显著减少腰围、内脏脂肪含量和胰岛素抵抗指数ClinChimActa.2013Jun5;421:109-15.P<0.001P<0.001P<0.001反之：伴随腰围和内脏脂肪的减少，胰岛素抵抗明显改善

34聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，降低2型糖尿病患者CVD事件和死亡风险大网膜脂肪组织肠系膜脂肪组织腹膜外脂肪组织皮下深层脂肪组织肤浅的皮下脂肪组织T2DM合并肥胖患者：有效控制血糖水平聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，长久获益

35小结内脏脂肪与代谢疾病风险明显相关，内脏脂肪增多是2型糖尿病患者心血管疾病的重要危险因素腰围兼顾可靠性与可行性，是评估内脏脂肪最常用的临床指标；随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高中国人的中心性肥胖（男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm）非常严峻；中国T2DM降糖同时还需关注中心性肥胖T2DM合并肥胖患者应该聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，以期降低心血管事件和各种死亡风险

36纲要循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值

37如何实现T2DM的降低体重和减小腰围？中华医学会内分泌学会肥胖学组，中国成人肥胖症防治专家共识2011药物治疗中枢性减重药非中枢性减重药兼有减重作用的降糖药物：GLP-1受体激动剂可有效减少身体脂肪生活干预饮食/运动知易行难手术治疗减重手术适用人群有限；远期潜在风险

38GLP-1受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪HbA1c体重内脏脂肪二甲双胍—磺脲（SU）—噻唑烷二酮（TZD）DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-722.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36

39GLP-1降低体重的作用机制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39胃排空胃酸分泌饱食感饱食信号能量摄入胃肠道中枢神经系统

40利拉鲁肽有效降低大鼠体重及食物食入量Raunetal.Diabetes2007;56:8–15利拉鲁肽减少总热量的摄入（p=0.009），而维格列汀没有改变利拉鲁肽选择性减少来自糖果摄入的热量糖果喂养肥胖大鼠治疗12周的体重变化情况（g）利拉鲁肽，肥胖大鼠n=10维格列汀，肥胖大鼠n=9媒介物，肥胖大鼠n=14

41Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)LEAD1–6:利拉鲁肽降低体重的结果一致体重的改变（kg）LEAD-1联合SULEAD-2联合METLEAD-4MET+TZD联合治疗LEAD-5MET+SU联合治疗LEAD-3单药治疗LEAD-6MET±SU联合治疗利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂艾塞那肽甘精胰岛素Allsubjects.*Significantvs.comparator

42利拉鲁肽的减重效应呈剂量依赖性*p<0.05vs.安慰剂Dataonfile;Vilsbølletal.DiabetesCare2007;30:1608–10(changeinbodyweightovertime)Dataaremeans体重自基线的改变（kg）时间（周）0.65mg/天1.25mg/天1.90mg/天安慰剂

43利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12LEAD-2研究两年结果体重的变化(kg)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用

44Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2;changeinbodyweightbybaselineBMI)基线BMI越大，利拉鲁肽降低体重越多体重的改变（kg）利拉鲁肽0.6mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg格列苯脲4mg利拉鲁肽1.8mgNooverallinteractionfoundbetweentreatmenteffectandbaselineBMIMean±2SE

45体重降低的2/3是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究-4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织瘦组织

46动物实验:利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关雌性SD大鼠（n=20）奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用

47人体试验：利拉鲁肽主要减少内脏脂肪Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10内脏脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4格列美脲+二甲双胍皮下脂肪利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍体内脂肪变化DEXA(双能X-线吸收仪)扫描内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描

48利拉鲁肽显著减小腰围Naucketal.DiabetesCare.2009;32:84–90.LEAD-2研究0.0-0.5-1.0-1.5-2.043%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲安慰剂*p≤0.0001与格列美脲相比腰围(cm)平均值±SD

49基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多ZinmanB,etal.Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂60-95.5cm95.5-104cm104-113.5cm113.5-156.1cmQ1Q2Q3Q4腰围变化（cm）基线腰围分层

50Inoueetal.CardiovascularDiabetology2011,10:10920例日本T2DM伴肥胖患者，平均BMI:28.3±5.2kg/m2利拉鲁肽治疗20±6.4天治疗前后相比，体重指数、腰围和内脏脂肪面积显著降低亚洲人使用利拉鲁肽显著减少体重、内脏脂肪和腰围

51长期临床实际应用研究显示：利拉鲁肽显著持久降低体重、腰围PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12

522013AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激动剂AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36GLP-1RAGLP-1RAAACE:美国临床内分泌专家协会推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择，及二甲双胍联合用药的首选阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的一线治疗,强调减轻体重也可以降低血糖糖尿病药物治疗应首选体重增加危险低的药物

53小结内脏型肥胖是T2DM和心血管疾病的“共同土壤”，T2DM患者控糖同时需要有效管理内脏脂肪腰围兼顾可靠性与可行性，是评价内脏脂肪最常用的临床指标中国中心性肥胖的标准：男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cmGLP-1受体激动剂应用于T2DM患者，可有效降低体重，减少腰围，改善中心性肥胖2013AACE指南强调关注肥胖/超重，推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择

54肥胖是会呼吸的痛，它活在我身上所有角落，吃肯德基会痛，吃麦当劳会痛，连喝水也痛；肥胖是会呼吸的痛，它流在血液中来回滚动，后悔不减肥会痛，恨不节食会痛，想瘦不能瘦最痛……谢谢！

55CDS新版指南推荐：2型糖尿病高血糖治疗路径中国2型糖尿病治疗指南（2013版）