欧洲心脏病学会β受体阻滞剂---专家共识文件解读

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交感神经过度兴奋对CKD患者肾脏影响袁伟杰上海交通大学附属第一人民医院肾内科

12001年1万人全球有超过5亿CKD患者，即每10人中就有1人1983年1973年8万6千人41万人以美国为例，终末期肾衰患者数美国肾脏病人超过2000万，占人口的6.5％～10％；医院每年诊治肾脏病人100多万，新增病人25万……未就医的人数更多

2CKD各时期的危险因素心脑血管意外、透析并发症、高血压炎症、动脉硬化、蛋白尿、高血压炎症、蛋白尿、高血压老年、糖尿病、蛋白尿、高血压尿毒症肾功能减退期肾脏疾病期肾脏疾病前期

3各期肾脏病患者中高血压的比例73.418081.91020406080100肾功能正常氮质血症期尿毒症期%上海市肾脏病分会2000年调查问卷CKD患者1348例既往有高血压史的占53.35%服用降压药的占47.65%服药后能控制血压的占32.08%

4慢性血液透析病人血压指标指标MeanSDorNumber(%)血压(mmHg)15223/8214脉压(mmHg)7017心率(beatsperminute)8012正常血压360(14)高血压2173(86)未治疗252(12)控制不佳1262(58)血压达标659(30)AmJMed2003;115:291-297

5随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升K/DOQIguidelineonHTNAJKD43(5):S1-268,2004

6由此可见CKD病人中高血压的发病率高；血压控制不理想；缺乏足量联合的用药原则。

7VMCampeseDepartmentofMedicine,DivisionofNephrology,KeckSchoolofMedicine,UniversityofsouthemCalifornia,LosAngeles,Califomia,USAFocusesontheimportanceoflessestablishedmechanisms,suchasincreasedactivityofthesympatheticnervoussystem,increasedendothelinproduction,decreasedavailabilityofendothelium-derivedvasodilatorsandstructuralchangesofthearteries,renalischemia,andsleepapnea.未足够重视交感活力的过度活跃问题!!临床上肾性高血压为何难治？

8CKD病人高血压的原因容量负荷过多RAS系统活化血管扩张障碍尿毒症毒素(ADMA,同型半胱氨酸)地域因素/气候的影响rHuEPO的应用继发性甲旁亢透析处方交感神经过度兴奋AmJKidneyDis2002;39:227-244

9血压=心输出量×外周阻力高血压=心输出量增加和/或外周阻力增加前负荷液体量肾脏钠潴留钠摄入过多遗传因素收缩力心率血管收缩交感神经系统RASKaplan,1994交感神经在高血压发病中的作用

10血浆NE水平可预示ESRD死亡率和心血管事件率Circulation.2002;105:1354

11心肌肥厚和心肌NE释放的关系-1000100200300对照组高血压组高左血+室压肥厚*肥厚性心肌病0100200300400500600700NE释放率(pmol/l)0789101112131415†左室质量指数室间隔厚度+后壁厚度/2(mm)†-100NE释放率(pmol/l)16Kelmetal，1996

12肾脏疾病时交感神经活性增强随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（1965）。血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（1992年）。ANGII可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。血NE水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。

13交感神经兴奋对肾功能及血压的影响肾有传入、传出交感神经支配区，它是交感神经过度兴奋的起源和靶器官5／6肾切除+脊神经后根断裂术128±1.71.1±0.08单纯5／6肾切除158±3.11.6±0.11正常大鼠123±1.10.34±0.02大鼠模型Bp(mmHg)Scr(mg/dl)Cnmpeseetal.KidneyInt51:722–727,1997

14NormalCRFNephrectomynSNAMAP1123±385±3858±3﹡106±17﹡521±376±15RLConverseetal,NEJM,1992CRF患者肾脏对交感神经活性的影响

15Circulation.2002;106:1974肾切除对ESRD患者交感活性的影响

16抗肾上腺能药物对NE及血压的影响806040200pg/ml*ControlCRFCRF+Rhiz

17肾素-血管紧张素系统的激活NO的产生↓ROS的产生↑炎症状态多囊肾、肥胖代谢物(瘦素、腺苷)蓄积高碳酸血症等肾脏疾病时交感神经过度兴奋原因MechanoreceptorChemoreceptor

18NO、IL-1与参与了调节中枢SNS活力

19

20交感神经过度兴奋对心肾血管影响高血压心脑血管意外RAS兴奋肾小球损害近端肾小管凋亡加剧肾对水钠潴留增加胰岛素抵抗

21RenalSympatheticNervesandKidney

22交感冲动造成肾缺血促使氧化应邀及RAS兴奋

23JAmSocNephrol11:1469-1478,2000EffectsofLowDoseSympatheticInhibitiononGlomerulosclerosisandAlbuminuriainSubtotallyNephrectomizedRats12010080604020mg/minPlaceboMoxonidineCirculation.2003;108:3097-3101

24JAmSocNephrol11:1469-1478,2000EffectsofLowDoseSympatheticInhibitiononTGF-ß1mRNAinSubtotallyNephrectomizedRatsSNX组SNX治疗组对照组假手术组

25β阻滞剂心肌氧需心率血压心输出量系统血管阻力外周血流量生物利用率心脏血管α和αβ阻滞剂的血流动力学效应αβ阻滞剂血管心脏系统血管阻力外周血流量生物利用率心率血压心输出量心肌氧需

26抗肾上腺素能对肾的影响肾交感神经肾血管α1AR肾小管上皮α1AR肾小球旁器细胞βAR出入球小动脉收缩肾血流量GFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收Na+-K+交换β阻滞剂αΒ阻滞剂高血压

27-阻滞剂的不足–增加心脏后负荷–减少肾脏血流灌注–增强胰岛素抵抗–血脂异常良好的降压作用降低蛋白尿，延缓CKD进展不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢减少CVD并发症ab阻滞剂的特殊地位ab阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势

28理想的降压药物的选择+++___()_()()()理想降压药强利尿剂α-受体β-受体双受体ACEICa拮抗剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂动脉压总外周血管阻力心输出量心率交感神经激活系统肾-血管紧张素-醛固酮系统脂代谢糖代谢()增加、激活减少、抑制，不显效，+积极影响，-消极影响。（）紧急使用效果明显F.H.Messerli

29SSNH2NOCSCH2CHCH2NHC—CH3HCI.OH———CH3CH3阿尔马尔的化学结构甲酰胺基α受体阻滞作用叔丁基β受体阻滞作用

30轻中度原发性高血压患者62例，年龄29-65岁，平均48.3±9.6岁，共观察6周阿尔马尔(A)组33例，10mg2/日4周，15mg/10mg2/日2周美托洛尔(M)组29例，25mg2/日4周，37.5mg/10mg2/日2周αβ及β受体阻滞剂治疗原发性高血压临床疗效及安全性对比研究上海医科大学中山医院心内科上海市心血管病研究所心内科上海医科大学华山医院心内科

31阿尔马尔和美托洛尔治疗前后血压、心率变化18016014012010080807060（/分）心率血压治疗期收缩压舒张压*********************（mmHg）1w2w3w4w阿尔马尔美托洛尔

32治疗对谷/峰(T/P)比值的影响阿尔马尔美托洛尔收缩压舒张压69.4%45.3%62.9%13.0%显示：两种药物对收缩压均有较好的疗效阿尔马尔对舒张压的效果较美托洛尔好

33（mmHg）18016014012010080807060（日）-7-6-5-4-3-2-101234567（/分）心率血压心率观察期治疗期【投药方法】阿尔马尔20mg/日（分2）服用7日原发性高血压患者治疗后血压、心率的变化收缩压舒张压******************************************************池田正男等：基礎と臨床,18：861,1984

34(mmHg)收缩压方法：每天早晚（早上：7时－7时30分、晚上19时－19时330分）口服阿尔马尔10mg:p<0.05:p<0.01盐见利明等：循环器科，24：299，1988抑制原发性高血压患者清晨觉醒时血压200180160140120100血压时0246810121416182022*********考察期治疗期Mean±SD***箭头表示晨起血压的急剧升高

35血压的变化舒张压收缩压【投药方法】阿尔马尔20mg/日（分2）開始服用、根据症状适量増減原发性高血压患者长期给药有效性（mmHg）18016014012010080807060（月）（/分）心率血压投与前1个月0（2週）123456891011127心率的变化（54）（52）（76）（50）（71）（64）（67）（63）（54）（55）（51）（50）（40）（41）（37）（38）*********************************************************************************************************************阿部裕等：臨床与研究,62：243,1985

36血压的变化收缩压舒张压体重的变化量【対象】肥胖伴高血圧症患者19例（体重68.6±3.0kg）【方法】食事療法（1200kcal）、運動療法（300kcal）、同時阿尔马尔20mg/日治疗6月、血圧、体重每月測定一次对肥胖合并高血压的临床疗效170******************（19）（17）（16）（13）（11）（10）（10）****************（19）（17）（16）（13）（11）（10）（10）160150140100908000123456（ヵ月）（mmHg）0-1-2-3-4-50123456（ヵ月）（kg）********（19）（17）（16）（14）（9）（10）（10）

37NaritomiH.etal.：DrugDev.Res.,21：143,1990【方法】Almarl15mg/日，服2~3周，应用133Xe吸入法测定了服用前后的脑血流量。*：p＜0.01Mean±S.D.脑血流量平均血压给药前给药后对脑血栓伴高血压患者脑血循环的影响给药前给药后100110120130304050(mL/100g/分)(mmHg)*

38对象恶性高血压10例（平均年龄42+5岁）舒张压>130mmHg眼底出血（+）进行性肾功能衰竭（血清肌酐>2.0mg/dlGFR<50ml/min/1.73m3)合用钙拮抗剂药硝吡啶LA(40~80mg/天）和α/ß受体阻断药阿尔马尔（20mg/天）。血压控制不充分时，再合用中枢性降血压药胍那苄（2~440mg/天）。目标血压值：135/80mmHg方法对恶性高血压患者的临床观察SuzukiHetal.:HypertensRes23:159-166.2000左心室重量系数（g/m2）150+9

392824201612840SuzukiHetal.HypertensRes23159-1662000收缩压Pa血压的变化收缩压年给药前123**P<0.0114121086420舒张压Pa年给药前123**P<0.01舒张压************

40血清肌酐值的变化6543210血清肌酐值mg/dL年给药前123P<0.05P<0.01********SuzukiHetal.:HypertensRes23:159-166.2000

41左心室质量指数及射血分数变化SuzukiHetal.:HypertensRes23:159-166.2000左心室质量系数的变动Mg/m220015075500给药前123年P<0.05***10080600%年给药前123P<0.05***左心室射血分数的变动

42【方法】阿尔马尔20mg/日（分2）服4周后，在卧位安静状态下，应用心超声波法进行研究。对原发性高血压患者心功能的影响左室舒张末期左室收缩末期每搏输出量左心室射血率6050403020服药前4周服药前4周服药前4周304050607080（mm）（％）405060708090100（mL/beat）

43阿尔马尔对CKD伴高血压降压作用

44β阻滞剂肾内血管收缩肾血流量下降肾小球滤过率下降全肾血管阻抗增加合并肾功能不全高血压的治疗差异阿尔马尔扩张肾血管肾血流量增加肌酐上升缓慢-从肝脏排泄-透析患者无蓄积病理生理肾血流量下降肾小球滤过量减少肾血管阻力增加

45收缩压舒张压心率血清肌酐（mg/dL）SCR服药前服药12周后土肥和紘等：新薬与臨床,40：815,1991对肾功能低下的高血压患者肾功能的影响BUNCcr102030405012345*********服药前4周8周12周4060801006080100120140160180（mmHg）（/分）***200

46慢性肾病和ESRD非血流动力学因素交感神经活性血浆儿茶酚胺AngⅡ.PTH.AVP.Aldo水钠潴留血容量过多高血压心肌纤维化左室增大左室肥厚室性心律失常猝死充血性心力衰竭死亡慢性肾病心肌肥厚的发病机制

47对慢性肾衰患者心脏结构的影响时间：观察12月对象：n＝65，PWT>12mm,Cr>1.5mg/dl。方法：阿尔马尔组33例：阿尔马尔20mg/日+氨氯地平5mg/日贝那普利组32例：贝那普利20mg/日+氨氯地平5mg/日*******

48—左室重量指数的变化左室重量指数对慢性肾衰患者心脏结构的影响结论：阿尔马尔可改善慢性肾衰左室肥厚患者心脏结构

49对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生率结论

50藤井靖久等：新薬与臨床,38：17,198975g葡萄糖耐负荷试验血糖値空腹血糖HbA1C【投与方法】阿尔马尔20～30mg/日、服药12周对糖尿病合并高血压症患者糖代谢的影响给药前给药后给药前给药后给药前给药后100150200250（mg/dL)03060120（分）020406080100120140（mg/dL)（％)0876543210

51*观察期五島雄一郎等：老年医学,27：1845,1989总胆固醇*：p＜0.05高密度脂蛋白胆固醇甘油三脂Mean±S.E.【投与方法】阿尔马尔20～30mg/日、服用12周对原发性高血压症患者脂代谢的影响观察期4周8周12周观察期12周4周4周8周8周12周05010015020005040302010020015010050250（mg/dL）（mg/dL）（mg/dL）

52阿尔马尔不会引起新发糖尿病增加，适用于原发性高血压病人及高血压合并糖尿病的病人。α阻断剂能激活脂蛋白酶活性，β阻断剂能阻断脂蛋白酶活性（TG↑,HDL-C↓），因此阿尔马尔能抵消β阻断剂阻断所致的糖脂质代谢紊乱。结果表明

53心脏功能不全心输出量减少损害肾功能降低肾脏血液灌注水&Na+潴留增加血流量减少神经体液因素活化心衰时的心肾综合征

54交感神经－肾上腺系统激活CRF心衰时交感神经－肾上腺系统激活心搏量或低血压减压反射交感神经输出冲动肾上腺儿茶酚胺分泌心肌收缩心率心肌b受体兴奋全身血管收缩静脉收缩回心血量动脉收缩周围阻力肾灌注压肾素RAAS兴奋a1和b受体促心肌生长RRF高血压

55受体阻断¯心输出量¯肾血流量钠潴留心衰恶化/β-受体阻断剂对心衰的影响受体阻断受体阻断

56滨纯吉等：Ther.Res.,13：4191,1992对血浆肾素活性的抑制作用血浆肾素活性给药前给药后*：p＜0.05Mean±S.D.*01342(ng/mL/h)

57①舒张压高②高肾素型③心率快的高血压④合并缺血性心脏病的高血压阿尔马尔降压适应症对以下类型高血压最适应:

58肾脏疾病SNSRASNa+H2O异常脂代谢胰岛素抵抗趋炎性细胞因子过多高血压肾病进展肾衰CVD死亡------------?阿尔马尔对CKD和CVD的双重保护作用结语

59谢谢