糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗

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糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗

1糖尿病在世界范围的流行趋势:1.ZimmetP,etal.Nature2001;414:782–7.2.www.idf.org/node/1049?unode=3B96844A-C026-2FD3-87E85FD2293F42E9.3013517122013001PatientsWithDiabetes(Millions)Year5002366millionpeoplewithDMin2011

2近年来在儿童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成为年轻人日益增长的威胁

3糖尿病并发症糖尿病眼底病变适龄成人失明的主要原因糖尿病肾病终末期肾病的主要原因糖尿病外周神经病变非创伤性下肢截肢的主要原因心血管疾病中风增加2-4倍的心血管死亡和中风

4DiabetesCare2010;33:2285-93

5

6末梢、对称性、多神经病变(DSPN)–50%ofDM与视网膜病变和肾脏病变相关严格血糖控制可以预防微血管并发症慢性高糖的暴露是脑血管病变的危险因素足溃疡和截肢最强的危险因素对称性、长度依赖性、感觉-运动性神经病变

7糖尿病伴发疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,↑BP,↑LDL,A1c神经病变疼痛烧灼感电击/针刺痛深部痛感觉迟钝麻木末梢、对称性夜间加重自主神经病变体位性低血压心脏自主神经病变胃轻瘫腹泻便秘尿失禁性功能障碍出汗感觉迟钝足溃疡感染截肢跌倒上肢症状.运动症状.

8DiabetesUK“Puttingfeetfirst”http://www.diabetes.org.uk/Documents/Professionals/Education%20and%20skills/Footcare-pathway.0212.pdf英国糖尿病学会推荐每年进行足部检查足部检查应脱鞋和袜子检查足部畸形的部位检查出现胼胝的部位寻找溃疡的征象询问以往是否有溃疡检查足背动脉波动外周神经的检查(10g单丝或振动觉)检查鞋袜询问是否出现神经痛

9“阳性”症状持续性烧灼样痛或钝痛阵发性电击样刺痛感觉异常(痛性感觉异常)诱发痛(痛觉过敏,痛觉超敏)“阴性”症状(感觉或痛觉缺失)麻木痛觉减退,痛觉丧失感觉迟钝,感觉缺失DPN的诊断:病史

10临床评估:总结病史体征感觉症状运动症状功能障碍评估排除其它原因导致的神经病变原因感觉神经反射检查振动觉轻触觉针刺觉10g尼龙单丝检查评估鞋袜

11DPN的诊断疑似DPNDPN的症状或体征可能DPNDPN的症状和体征确诊DPNDPN的症状或体征及和神经传导检查异常多伦多糖尿病神经病变专家共识Tesfayeetal.DiabetesCare2010;33:2285-93

12NC-statDPN检查—检测步骤和临床用途检测时间少于1分钟包括4个步骤临床益处早期检测协助诊断评估病变程度强化血糖控制的意义改善足部护理为医生提供参考加强患者教育鉴别诊断

13%NGTi-IFGi-IGTIFG+IGTNewDMKnownDMn=577n=55n=183n=46n=62n=177MONICA/KORAAugsburgSurveyF4(Age:61-82yr;n=1100)NGT=normalglucosetolerancei-IFG=isolatedimpairedfastingglucosei-IGT=isolatedimpairedglucosetolerancevibrationand/orpressuresensationBongaertsetal.,DiabetesCare2012;35:1891-3糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病的流行情况

14%Unawarei-IFGi-IGTIFG+IGTNewDMKnownDMn=55n=183n=46n=62n=177i-IFG=isolatedimpairedfastingglucosei-IGT=isolatedimpairedglucosetolerance%withPNP6%15%24%16%22%Question:Hasaphysicianevertoldyouthatyousufferfromnervedamage,neuropathyordiabeticfoot?Bongaertsetal.,DiabetesCare2013;36:1141-6无感知的糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行

15Sheffield调查:精神情感障碍

16Galeretal.,DiabetesResClinPract,2000EnjoymentoflifeSleepMobilityNormalworkRecreationalactivitiesSocialactivitiesGeneralactivityMoodRelationsSelf-carePercentagewithsubstantialinterferenceoutofn=105withpainModifiedBriefPainInventory(BPI)score5%糖尿病痛性神经病变影响日常活动

17慢性疼痛可导致睡眠障碍，而睡眠障碍也可对疼痛造成不利影响心理症状和慢性疼痛显著相关慢性疼痛中常见的恶性三角关系Argoff.ClinJPain.2007;23:15-22;NicholsonandVerna.PainMed.2004;5(S1):S9-S27;睡眠障碍心理症状功能损伤疼痛相关的疼痛

18Tesfayeetal.NEnglJMed2005;352:341-50总胆固醇甘油三酯BMI糖尿病病程HbA1c变化HbA1c吸烟高血压1.571.381.481.361.401.271.211.15Model1:withoutCVDandretinopathyOddsratios(95%CI)n=1101withtype1DM;FU:7.3±0.6yrs

19初诊的2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度和腓感觉神经传导速度(SNCV)和腓感觉神经动作电位(SNAP)IENFD(fibers/mm)*Diabetic(n=86)Control(n=48)*P<0.001皮肤活检腓感觉神经传导速度(SNCV)*SuralSNCV(m/s)腓感觉神经动作电位(SNAP)SuralSNAP(µV)**P<0.001*P=0.006Ziegleretal.,ADA,2012

20糖尿病神经病变的病因

21动脉静脉外周神经的解剖毛细血管

22ControlDPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74在糖尿病神经病变中有髓鞘的神经纤维缺失

23通过显微镜观察糖尿病患者：神经活检显示毛细血管呈闭塞状态糖尿病神经病变微血管受损DPNDiabeticControl1.CameronNA,etal.Diabetologia.2001;44:1973—88BMEndo.

24ControlDPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74糖尿病神经病变微血管异常VeinArtery

25动脉静脉毛细血管闭塞导致动静脉分流毛细血管

26已确诊DPN的血流受损正常确诊DPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74.动脉静脉

27糖尿病神经病变的发病机制外周的损害中枢损害1.EatonS,etal.Lancet.2001;358:35—6.糖尿病受损可能更多的原因d+

28NNDPPL周围灰质体积(ml)Controlvs.Neuropathy(p=0.016)DiabeticControlvs.Neuropathy(p=0.07)脊髓萎缩40455055606570交叉区域(mm2)HVNoDNPainlessDN健康对照组vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.016）不伴有DSP的糖尿病患者vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.07）EatonS,etal.Lancet.2001;358:35-6191010EatonS,etal.Lancet.2001;358:35-6健康对照组不伴有DSP的糖尿病患者伴有DSP的糖尿病患者

29DiabeticcontrolNeuropathy临床特征电生理检查定量感觉检测(QST)1.CameronNA,etal.Diabetologia.2001;44:1973–1988;2.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266–1274.痛性神经病变与非痛性神经病变

30Chengetal.,JPain.2013May16.PublishedonlinePainfulDPNPainfulDPNPainfulDPNPainlessDPN痛性与非痛性神经病变相比较：增多的轴突再生和肿胀

31外周神经的激活导致中枢的过度兴奋I外周神经IIIIIIVVVIXXIVIIVIII后根神经脊髓AδAδAα/βC

32下丘脑thalamus

33糖尿病痛性和非痛性神经病变下丘脑血流的差别SelvarajahetalDiabetesCare2011

34外周神经兴奋组织损伤神经损伤触摸痛周围刺激阈值降低自发活性增加感受野扩大痛觉过敏自发性疼痛中枢敏感化(脊髓,髓上,皮层)伤害症状萎缩感觉丧失神经丧失Tesfayeetal.DiabetesCare(InPress)

35糖尿病伴发疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,↑BP,↑LDL,A1c神经病变疼痛burningshooting/stabbingdeepachingdysesthesiasasleepnumbnessDistal/symmetricnocturnal-exacer不敏感infectionamputationfallsUpperlimbsymp.Motorsymp.footulceration症状病因

36糖尿病神经病变的发病机制高血糖转运自由的金属离子自氧化糖基化终末产物内源性清除剂活性氧化产物糖尿病多元醇旁路血脂异常必需脂肪酸代谢障碍神经病变DAGPKCßAIIETNOPGI2EDHF血管功能障碍神经和神经节血流神经内膜缺氧缺血/再灌注A-VshuntingONOO-Cameronetal.,Diabetologia,2001;44:1973-88PKCß抑制剂ARIs抗氧化剂aα-硫辛酸亚油酸GLADGLA花生四烯酸GLAAGE抑制剂ACE-I.,ARBC-肽

37Ziegleretal.,DiabeticMed,2004;21:114-21%荟萃分析ALADINIII支持-硫辛酸;p<0.05GMwith95%CINATHANIISYDNEY-硫辛酸试验根据下肢神经损伤评分(NIS-LL)进行评估

38Albersetal.,DiabetesCare,2010DCCTBaselineDCCTEndEDICYear13-14%withDPN**p<0.05*DCCT/EDICReducedincidenceofDPNfollowingpreviousintensivetreatment(“metabolicmemory”)

39Gædeetal.,NEnglJMed2003;348:383-93StenoType2Study:7.8yrfollow-upEffectsofmultifactorialinterventiononprogressionofneuropathyandmicroangiopathy0.00.51.01.52.02.5IntensivetherapybetterConventionaltherapybetterRelativeRiskVariable(95%CI)P-ValueNephropathy0.39(0.17-0.87)0.003Retinopathy0.42(0.21-0.86)0.02AN0.37(0.18-0.79)0.002DPN1.09(0.54-2.22)0.66BP<130/80HbA1c<6.5%TC<4.5mmol/l

4041痛性神经病变治疗目标的管理ArgoffCE,etal.MayoClinProc.2006;81(Suppl4):S12-25.,第一>50%疼痛缓解,这就是事实!临床上我们仍需继续努力改善糖尿病神经病的疼痛症状第二恢复或改进功能的测定,生活质量,睡眠和情绪疼痛和功能是很难改善治疗应该缓解疼痛和希望随后改善功能如果功能无法随后改善，出现残余疼痛时，应尽可能的采取措施来帮助患者恢复功能

41神经痛的治疗:总的原则确定合适和有效的药物用于每位患者；每一位患者需要个体化治疗，根据有效性和副反应来仔细地选择药物的剂量；药物应从小剂量和滴定剂量开始，应使用一段较长的时间（尤其在老年人）；使用一种简易的评估功能的测量工具来观察对治疗的效果。

42神经痛的治疗:总的原则评估伴发病的临床状况，年龄，睡眠情况和情绪，指导选择合适的药物考虑药物之间的相互干扰考虑患者的日常生活和喜好使用一种简易的筛查工具来检测疼痛的缓解程度，睡眠，情绪和个体的功能反应

43神经痛的治疗:总的原则关注患者对选择治疗的关心和希望，包括获益和副作用为什么选择个体化治疗应对的策略包括患者决定处方药物和如何坚持服用

44血糖接近正常(HbA1c6—7%)1,2三环类抗抑郁药/SSRI1抗惊厥药1,2卡马西平加巴喷丁曲马多,羟考酮1,3,4利多卡因静脉注射/口服美西律1外用辣椒素,TENS、针刺疗法、ESCS等1,6ESCS=脊髓电刺激;ISDN消心痛;SSRI选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;TENS=经皮神经电刺激1.TesfayeS,KemplerP.Diabetologia.2005;48:805—7.2.BackonjaM,etal.JAMA.1998;280:1831—6.3.GimbelJS,etal.Neurology.2003;60:927—34.4.WatsonCP,etal.Pain.2003;105:71—8.5.RaymanG,etal.DiabetesCare.2003;26:2697—8.6.TesfayeS,etal.Lancet.1996;348:1696—701.痛性糖尿病神经病变的治疗（截至2003年）1

45抗抑郁药度洛西汀—indicatedforpainfulDPN(EMEA,FDA)Venlafaxine抗惊厥药普瑞巴林—indicatedforpainfulDPN(EMEA,FDA,Japan)TopiramateOxcarbazepineLamotrigineSodiumValproateLacosamide治疗糖尿病痛性神经病变新的药物(2003—2013)SNRI=serotoninnoradrenalinereuptakeinhibitorBotulinumToxinVEGFgenetransferActoveginSativex(cannabis)Tapentadol(FDA)α-硫辛酸

46糖尿病痛性神经病变的治疗很多的问题：很少的回答？目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解哪一种药物是最佳的一线药物?哪一种药物是最佳的一线联合药物?对于单药治疗，什么是临床意义的缓解。如果药物有效，我们需要多久才能看到效果？换药或联合?根据药物不同的机制进行早期联合或试用单药最大剂量？

47试着来回答相关的临床问题:“对于那些疼痛不缓解的患者，增加目前推荐的一线单药治疗剂量或联合另一种推荐的药物是更好的选择？”度洛西丁60mg+普瑞巴林300Vs.[度洛西丁120or普瑞巴林600]COMBO-DN-Study:PrimaryEnd-Point

48强化治疗期(8周)Pregabalin300mg/day:N=403度洛西汀60mg/day:N=401普瑞巴林300mg/day:N=403度洛西汀120mg/day:N=74度洛西汀60mg/day普瑞巴林300mg/dayN=75普瑞巴林300mg/day度洛西汀60mg/day:N=95普瑞巴林600mg/day:N=99联合用药组单药高剂量组无效（疼痛缓解(<30%）初始治疗期vs入组：N=1074随机化：N=811随机化和治疗：N=804

49简明疼痛调查随着时间的24小时平均疼痛评分‒初始治疗次要评价指标:BPI-MSF度洛西汀(60mg/day)vs.普瑞巴林(300mg/day)度洛西汀普瑞巴林LillyDataonFile.TesfayeS,WilhelmSetal(submitted)度洛西汀普瑞巴林初始治疗期（周）LS均值（95%CI）BPI平均疼痛评分

50联合治疗vs.单药治疗主要评价指标:BPI-MSF简明疼痛调查随着时间的的24小时平均疼痛评分‒强化治疗LillyDataonFile.TesfayeS,WilhelmSetal(submitted)联合治疗单药治疗强化治疗期（周）LS均值（95%CI）BPI平均疼痛评分

51如果每一个治疗都无效，还有哪些方法？

52脊髓刺激

530102030405060708090100backgroundpainpeakpainoffoffononVASScorep<0.01p<0.01使用脊髓电刺激，随访三年患者TesfayeS,etal.Lancet.1996;348:1696-701

54焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信心理因素痛性DPN的疗效受到多种因素影响CVA=脑血管意外;IHD=缺血性心脏疾病;PVD=周围血管病变.对治疗缺乏疗效–为什么?

55失业婚姻不和谐孤立丧失社会地位焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信社会因素心理因素CVA=脑血管意外;IHD=缺血性心脏疾病;PVD=周围血管病变.痛性DPN的疗效受到多种因素影响

56失业婚姻不和谐孤立丧失社会地位焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信血管病变PVD/IHD/CVA视力丧失肥胖肾脏病变自主神经病变溃疡走路不稳和跌倒社会因素心理因素CVA=脑血管意外;IHD=缺血性心脏疾病;PVD=周围血管病变.痛性DPN的疗效受到多种因素影响

57多学科治疗组医生,护士,理疗师,疼痛专家,心理学家咨询行为治疗血糖控制生活方式改变神经调节互补治疗药物疗法物理疗法辅助设备是否该对目前的临床实践进行重新评价?

58总结–(1)在糖尿病的治疗中应该考虑糖尿病神经病变或痛性神经病变；DPN发病机制中包含血管因素；中枢性机制在慢性和持续性疼痛起着重要的作用，但是疼痛也影响认识功能、环境和情绪；中枢神经影像学检查加深了我们对糖尿病痛性神经病变的了解。

59总结–(2)控制血糖能够阻止1型糖尿病导致的神经病变的发生,但是对于2型糖尿病无此作用，尽管需要做更多的研究来证实。大量的证据中静脉使用ά-硫辛酸是唯一改善神经病变的药物；症状的治疗必须依据每个患者的症状来调整方案，应考虑联合治疗包括失眠、焦虑和抑郁；为了减少不良事件发生的频率，治疗的剂量必须仔细地达到有效剂量。

60谢谢