糖尿病痛性神经病变

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糖尿病痛性神经病变山东大学齐鲁医院疼痛科孙颖娇 主要内容定义发病机制临床表现诊断药物治疗其他治疗 糖尿病神经病变糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见也是最易致残的慢性并发症之一。目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路亢进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异常在内的代谢学说，和血供障碍学说、氧化应激学说、神经营养因子的缺乏以及免疫学说。产生背景是长期高血糖。 糖尿病神经病变全身性神经病变：①典型糖尿病周围神经病变，即慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变(DSPN)；②非典型的糖尿病周围神经病变，其典型的临床表现包括疼痛和自主神经症状；局灶性／多局灶性神经病变：①多发性单神经病变；②腰骶部神经病变；③胸神经病变；④颈部神经病变。 定义无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可引起躯体的疼痛。国际疼痛研究协会最近提出关于糖尿病周围神经痛(NP)的定义：糖尿病周围感觉运动性神经异常直接引起的疼痛。属于神经病理性疼痛的一种。 发病机制生理条件下，周围神经是通过小神经纤维包括C型无髓纤维和Aδ型有髓纤维传导痛觉的。而糖尿病痛性神经病变中，大的有髓神经纤维(Aα型和Aβ型)也参与其中。病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异常，如灼热感和针刺感，其中，Aδ型神经纤维的减少引起冷觉的丧失，而C型无髓纤维的减少会导致温觉的丧失。 发病机制同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种持久性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉与痛觉的慢慢消失。而伴随的C型表皮纤维和大的有髓纤维远端的丢失也与肢体远端的感觉异常和感觉迟钝相关。目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生机制仍未完全明确，其中小神经受损在整个病程中的确切角色需进一步了解。 临床表现患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式各样，以烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺样疼痛较多，夜间尤剧。其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。 神经病理性疼痛典型表现 临床表现除疼痛外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感、搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为严重，因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致截肢的危险。常伴有痛觉过敏，例如正常不引起疼痛的触摸及冷、热刺激均可诱发明显的疼痛感。一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。 临床表现在一项样本量为105人的关于糖尿病周围神经病变(DPN)的临床调查中数据显示，疼痛定位更常见于：双足96％，单足69％，脚趾67％，单侧足背54％，双手39％，足底37％，小腿37％，足跟32％。疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠质量。GalerBS，GianasA，JensenMP．Painfuldiabeticneuropathy：epidemiology，paindescription，andqualityoflife[J]．DiabetesResClinPract，2000，47(2)：123—8． 诊断根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神经病变一般可以诊断。电生理检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大，肌电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能除外本病。因其主要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛性神经病变主要为小神经纤维受累。此类患者，可以采用更为特异的神经检查法，如感觉定量检测。 诊断感觉定量检测(quantitativesensorytesting，QST)是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理学技术，主要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来定量的评估感觉神经的功能。QST包括定量温度觉检查(QTT)、定量振动觉检查(QVT)和感觉趋势阈值(CPTS)。其中QTT通过测定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有髓的Aδ纤维和无髓的C类小纤维功能，对小纤维神经病诊断分期、长期随访有重要作用。 感觉定量检测根据2008年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当感觉下肢疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺失时，认为疼痛是神经源性的。若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时，疼痛和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分重要的作用。如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经损害的检测可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为某些疼痛感高度提示神经源性疼痛，如双下肢对称性针刺样痛及双下肢痛觉、温觉及震动觉对称性丢失是糖尿病神经痛最具特征性的症状。 感觉定量检测在临床上，感觉定量检测是检测感觉缺失和小神经纤维功能异常的有用工具。QST作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评估中用来记录感觉阈值的改变。 糖尿病神经病变疼痛处理指南AAN等学会共同发布糖尿病神经病变疼痛处理指南（2011年）目前已存在治疗DPN的有效方法，但多数因副作用而限制了其应用治疗对躯体功能和QOL的影响方面，较少有研究提供充分信息背景明确在DPN患者中使用的药物(抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类等)和非药物(电刺激、磁场治疗、低强度激光治疗和瑜伽等)治疗在减轻疼痛及改善躯体功能和生活质量(QOL)方面的有效性目的方法对1960～2008年间的相关文献进行系统综述对特殊患者的临床评估和治疗提供可选择的方案依据AAN有关治疗性文献的证据分类标准对纳入的研究进行分类 C级(证据级别较弱)A级(证据级别强)指南推荐意见B级(证据级别中等)U级(证据不充分)目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或联用去甲替林和氟奋乃静目前亦无充分证据显示，使用维生素类药物(包括α-硫辛酸等)或联用阿米替林和电疗可被用于治疗DPN指南推荐意见在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或可具更佳效果利多卡因贴片或可用于治疗DPN加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、硫酸吗啡、曲马多、羟考酮、辣椒素可被用于DPN治疗普瑞巴林被证实有效，应被用于DPN治疗 治疗药物1.抗癫痫药：加巴喷丁、普瑞巴林2.阿片类镇痛药物：曲马多、吗啡、羟考酮3.局部麻醉药：利多卡因4.抗抑郁剂：阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛5.其他：牛痘疫苗致炎兔皮提取物、α-硫辛酸、单唾液酸四已糖神经节甘脂等 加巴喷丁1、对NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的拮抗作用：NMDA受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。2、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）3、对GABA(γ-氨基丁酸)介导的传入通路的抑制（减少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的作用：增加GABA的合成和减少GABA的降解 加巴喷丁（派汀）剂型:每片0.3g3h后达最大血药浓度不与血浆蛋白结合，平均消除半衰期为5-7h首次给药0.3gqd，第二日0.3gbid，第三日0.3gtid，观察3-5天，若疼痛缓解，继续该剂量治疗；效果欠佳者调整剂量。 加巴喷丁（派汀）消化系统：腹泻、便秘、口干、恶心、呕吐、胃肠胀气。代谢和营养紊乱：体重增加、高血糖。神经系统：眩晕，嗜睡，以及周围性水肿；共济失调、思维异常、异常步态、不配合、感觉迟钝。呼吸系统：咽炎。皮肤和附属器官：皮疹。特殊感官：弱视、复视、结膜炎、中耳炎。 普瑞巴林调控上行传导通路神经损伤后，脊髓背角钙离子通道上的α2-δ亚基增量表达，促成了损伤诱发的神经可塑性改变，引发钙离子依赖的兴奋性神经递质释放增加，导致神经元过度兴奋，发生中枢敏化。普瑞巴林与α2-δ亚基结合，抑制电压门控钙离子通道（VGCC）向背角的转运，调控突触前膜VGCC的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥的作用同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状 普瑞巴林调控下行抑制通路普瑞巴林与α2-δ亚基结合，抑制了GABA能神经元（抑制性中间神经元）的活性，从而消弱了GABA能神经元对下行通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解。 普瑞巴林（乐瑞卡）剂型:每片75mg口服后可迅速吸收，1.3h达血药浓度峰值，24-48h后达到稳态不与血浆蛋白结合，约90％以原型从尿中排出，平均消除半衰期为6.3h，肾脏清除率占总清除率的88％，体内总清除率为67.0～80.0ml/min。首次给药75mgbid，根据疼痛缓解情况调整剂量 普瑞巴林（乐瑞卡）头晕和嗜睡是最常出现的不良反应。意识模糊、少尿、血尿、水肿、全身不适、肌酸激酶升高、肌无力、骨骼肌肉疼痛、肌肉僵硬均有报道，发生率较低。可能引起外周水肿，心功能III或IV级的充血性心衰患者应慎用。 氨酚曲马多片抑制传导：通过抑制NO的生成，从而抑制疼痛信号向中枢部位的传导抑制调节：通过抑制NE和5-HT的再摄取，从而增强下行通路对于疼痛的抑制性调节抑制感知：通过抑制P物质的释放，阻止疼痛传入脑内，从而降低大脑对疼痛的感知 氨酚曲马多片（及通安）每片含：盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg口服后17分钟即可起效曲马多和对乙酰氨基酚血药浓度分别在1.8h小时和0.9小时后达到峰值左旋和右旋曲马多平均半衰期为5.1和4.7h，对乙酰氨基酚为2.5h对乙酰氨基酚主要通过肝脏的首过作用代谢；曲马多及其代谢产物主要经肾脏消除首次给药1片bid，根据疼痛缓解情况调整剂量，最大剂量不超过6片/d 氨酚曲马多片（及通安）不良反应最常见的副作用是恶心、嗜睡和呕吐，大多是一过性的，一般用药一星期可以耐受若开始时使用低剂量，副作用可明显减少在长期使用中，最常见的副作用是便秘和恶心 其他镇痛药物盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）剂型：每片100mg用法：50mgpoq12h，最大剂量不超过400mg/d盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）活性成分是羟考酮，是即释和控释双重作用的剂型，其有效剂量的38％为即释型，62％为控释型。生物利用度是60％～87％，血清半衰期为3～4h，24～36h达到血药稳定浓度。用法：10mgpoq12h，可加量至30mgpoq12h，无天花板效应 慢性疼痛与抑郁的相关性疼痛抑郁伴随症状临床表现脑功能和行为负反馈负反馈慢性疼痛往往造成患者痛苦不安，引发各种躯体与精神紧张，增加易患焦虑和抑郁的风险；另一方面抑郁障碍多伴随各种躯体症状，且以疼痛症状为主疼痛会减缓抑郁的康复，同时抑郁降低患者对疼痛治疗的依从性；更糟糕的是，疼痛与抑郁同时对脑功能和行为产生负反馈：抑郁导致孤独，而孤独进一步引起抑郁；疼痛导致害怕活动，而不活动又产生更严重的疼痛 抗抑郁剂三环类抗抑郁药(TCAs)阿米替林选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）帕罗西汀（赛乐特）5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)文拉法辛（怡诺思） 其他牛痘疫苗致炎兔皮提取物（恩再适）药理作用☆神经修复作用☆镇痛作用☆改善冷感、麻木等神经症状☆免疫调节作用☆镇静作用 神经修复作用促进PC12h细胞神经轴突生长A.生理盐水培养基B.加入恩再适0.1NU/mlCopyright©2007VanworldPharmaceutical(Rugao)CompanyLimited.Allrightsreserved 镇痛作用中枢性镇痛机制：作用于5-羟色胺能神经系统，激活下行性疼痛抑制系统外周性镇痛机制：抑制炎症介质缓激肽的生成Copyright©2007VanworldPharmaceutical(Rugao)CompanyLimited.Allrightsreserved 其他α-硫辛酸在水溶性或油溶性基质中均为强力抗氧化剂。抗氧化作用表现在四个方面：(1)自由基清除能力；(2)协助内源性抗氧化剂谷胱甘肽、维生素C、维生素E的再生；(3)螯合金属的能力；(4)对氧化蛋白的修复能力。 α-硫辛酸阻止蛋白质的糖基化作用，抑制醛糖还原酶，阻止葡萄糖或半乳糖转化为山梨醇，因而可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变。 其他疗法对于顽固性疼痛患者，可考虑§脊髓电刺激治疗§鞘内药物输注治疗 脊髓电刺激治疗脊髓电刺激治疗（SpinalCordStimulation，SCS）原理主要是依据Melzak&Wall于1965年提出的疼痛的门控理论(GateControlTheory),阻断疼痛信息向大脑的传递–即大脑不能接受到疼痛的信号。 脊髓电刺激治疗弱小的电脉冲传递到神经纤维，激活神经反应来干预疼痛感受信号向大脑的传递。通常以一种异常感觉覆盖疼痛的区域。 慢性、顽固性疼痛患者有恰当诊断结果并且其他保守治疗无效/无明显效果的患者心理学结果提示神经刺激成功纳入试验的患者患者在监测试验中疼痛缓解≥50%神经刺激测试成功的患者患者植入永久性SCS系统1.患者选择批准的适应症心理状态评估患者设定治疗目标3.系统植入植入系统步骤和注意事项患者术后教育程控初始程控门诊随访2.测试治疗患者准备患者术前教育测试治疗操作流程放置电极程序设置患者测试治疗评估测试治疗的疗效医师、患者共同评估疗效4.患者长期管理门诊随访疑难问题处理调整电极位置（如果需要）脊髓电刺激治疗流程 鞘内药物输注治疗通过埋藏在患者体内的药物输注泵将泵内的药物输注到患者的硬膜外或蛛网膜下腔，作用于脊髓相应的点，阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递，使疼痛信号无法到达大脑皮层，从而达到控制疼痛的目的。 感谢您的聆听